Герминальная мутация — наследственное генетическое изменение

Герминальная мутация представляет собой конституциональный генетический вариант, присутствующий во всех клетках организма с самого момента оплодотворения. Поскольку она содержится в гаметах, мутация способна передаваться от родителей детям в соответствии с законами менделевского наследования — чаще всего по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Когда герминальная мутация выводит из строя критически важный ген, отвечающий за репарацию повреждений ДНК или регуляцию клеточного цикла, нарушается генетическая стабильность клеток.

Согласно классической гипотезе «двух ударов» Кнудсона, люди, унаследовавшие мутацию в гене-супрессоре опухолей, изначально несут одну нефункциональную копию гена во всех тканях. Если в течение жизни случайная соматическая мутация («второй удар») выключает оставшуюся здоровую аллель в конкретной клетке, запускается злокачественная трансформация, что часто приводит к более раннему началу болезни или развитию двусторонних опухолей по сравнению со спорадическими случаями рака.

Выявление герминальной мутации коренным образом меняет лечебно-диагностическую тактику. Для человека без онкологического заболевания знание о наличии мутации высокой пенетрантности позволяет вовремя начать адресный скрининг — например, проходить колоноскопию в более молодом возрасте или ежегодно делать МРТ молочных желез, — а также рассмотреть превентивную лекарственную терапию или профилактические операции. Для пациентов, у которых рак уже диагностирован, статус герминальных мутаций напрямую влияет на хирургический объем и подбор лекарств, а также служит поводом для обследования кровных родственников, которые могут даже не подозревать об общем риске.

Поскольку герминальные мутации присутствуют во всем организме, для анализа подходит любая нормальная ткань, содержащая ядра клеток; чаще всего используют лейкоциты периферической крови или буккальный эпителий, полученный со слюной. Из образца выделяют геномную ДНК и исследуют ее методами полимеразной цепной реакции, панельного секвенирования нового поколения (NGS) или полноэкзомного секвенирования. Лаборатории классифицируют обнаруженные варианты по международным критериям на патогенные, вероятно патогенные, варианты с неопределенным значением, вероятно доброкачественные и доброкачественные.

Герминальные мутации лежат в основе целого ряда известных наследственных синдромов. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 предрасполагают к раку молочной железы, яичников, простаты и поджелудочной железы. Поломки в генах системы репарации неспаренных оснований (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) вызывают синдром Линча, многократно повышая вероятность опухолей толстой кишки, эндометрия и других отделов желудочно-кишечного тракта. Среди других генов с частыми герминальными мутациями выделяют TP53 (синдром Ли-Фраумени), APC (семейный аденоматозный полипоз), PTEN (синдром Каудена) и RET (синдромы множественных эндокринных неоплазий).

Обнаружение герминальной мутации напрямую определяет выбор лечебной стратегии. Пациенты с мутациями BRCA1/2 обладают повышенной чувствительностью к химиотерапии на основе препаратов платины и ингибиторам поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) при опухолях яичников, молочной железы, поджелудочной железы и простаты. Герминальные дефекты репарации ДНК при синдроме Линча предсказывают высокую эффективность ингибиторов контрольных точек иммунитета, таких как pembrolizumab. Кроме того, в хирургическом плане нередко отдается предпочтение превентивному полному удалению органа или контралатеральным вмешательствам вместо органосохраняющих операций.