Рак шийки матки: симптоми, діагностика, стадіювання та лікування

Рак шийки матки розвивається, коли в нормальних епітеліальних клітинах, що вистилають шийку матки — вузьку частину органа, яка з'єднує тіло матки з піхвою, — виникають генетичні мутації, що змушують їх безконтрольно ділитися. Шийка матки має дві основні анатомічні зони: ектоцервікс, вкритий захисним багатошаровим плоским епітелієм, та цервікальний канал (ендоцервікс), вистелений залозистими клітинами, що виробляють слиз. Місце, де стикаються ці два типи тканин, називається зоною трансформації. Ця динамічна біологічна ділянка характеризується найінтенсивнішим оновленням клітин, і саме тут бере початок переважна більшість передракових змін і злоякісних пухлин.

За нормальних умов здорові клітини шийки матки дозрівають, злущуються та впорядковано заміщуються новими. Проте коли механізми генетичного контролю в цих клітинах порушуються — здебільшого через постійну активність вірусних онкопротеїнів, — клітини можуть проходити стадії цервікальної інтраепітеліальної неоплазії (CIN). CIN є доінвазивними диспластичними змінами, які класифікуються від 1 до 3 ступеня. Якщо змінам CIN 3 не приділяти уваги та не лікувати їх протягом кількох років або десятиліть, ці атипові клітини можуть прорости крізь захисну базальну мембрану епітелію, інвазувати в підлеглу строму шийки матки та сформувати інвазивний рак шийки матки.

Після виникнення інвазії пухлина здатна поширюватися локально на навколишні структури, такі як стінки піхви, сполучнотканинний апарат таза (параметрій), сечовий міхур і пряму кишку. Злоякісні клітини можуть також потрапляти в лімфатичні судини або кровотік, потенційно метастазуючи в регіонарні тазові та парааортальні лімфатичні вузли чи віддалені органи, зокрема легені, печінку або кістки. Оскільки це клітинне переродження зазвичай відбувається поступово, своєчасне медичне втручання здатне розірвати цей ланцюг задовго до появи інвазії.

Якщо ви або ваша близька людина нещодавно отримали аномальний результат цитологічного мазка чи підтверджений діагноз раку шийки матки, дуже важливо зупинитися і глибоко видихнути. Почути слово «рак» або отримати виклик на дообстеження після скринінгу зазвичай викликає сильний стрес. Простими словами, аномальний результат скринінгового тесту здебільшого свідчить про те, що клітинні зміни були виявлені на дуже ранньому етапі — часто задовго до того, як рак устиг утворитися, що дає лікарям можливість безпечно видалити або спостерігати за цими клітинами.

Якщо ж інвазивний рак уже діагностовано, це означає, що ваша подальша медична допомога буде організована спеціальною мультидисциплінарною командою, до складу якої входять онкогінекологи, радіаційні онкологи, клінічні онкологи, спеціалізовані медсестри та лікарі-радіологи. Ваша команда не діятиме за шаблоном. Натомість лікарі проведуть точні обстеження та візуалізацію, щоб визначити конкретну стадію та біологічні особливості пухлини. Ця інформація стане основою для складання плану лікування, покликаного забезпечити максимальні шанси на одужання зі збереженням функцій організму, репродуктивної функції (де це можливо) і тривалого гарного самопочуття.

На найраніших стадіях, які найкраще піддаються лікуванню, рак шийки матки часто протікає безсимптомно. Передракові зміни та мікроскопічні інвазивні вогнища вкрай рідко викликають відчутний дискомфорт чи біль, саме тому регулярний скринінг життєво необхідний, навіть коли людина почувається абсолютно здоровою. Коли ж симптоми з'являються, вони найчастіше пов'язані зі змінами характеру вагінальних кровотеч через крихкість новоутворених судин на поверхні пухлини.

Найпоширенішим клінічним симптомом є аномальна вагінальна кровотеча. Вона включає контактні кров'янисті виділення після статевого акту (посткоїтальні кровотечі), міжменструальні кровотечі або будь-які вагінальні кровотечі в період постменопаузи. Деякі пацієнтки помічають незвичні або тривалі виділення з піхви, які можуть бути водянистими, рожевими, блідо-коричневими або мати неприємний запах. Також можливі дискомфорт чи біль під час статевого акту (диспареунія), оскільки шийка матки запалюється або структурно деформується пухлинною тканиною.

У міру локального поширення пухлини в межах малого таза можуть з'являтися додаткові симптоми. До них належать постійний ниючий або гострий біль у попереку, тазу чи внизу живота, який може іррадіювати в одну або обидві ноги через стискання нервових стовбурів таза. Поширені пухлини, що тиснуть на сусідні органи, можуть провокувати урологічні симптоми: утруднене сечовипускання, гематурію (кров у сечі) або набряк однієї чи обох ніг (лімфостаз) унаслідок порушення лімфовідтоку. Будь-які незрозумілі, тривалі кровотечі або біль у ділянці таза вимагають негайного огляду в сімейного лікаря чи гінеколога.

Основною біологічною причиною майже всіх випадків раку шийки матки є тривала (персистуюча) інфекція високоонкогенними штамами вірусу папіломи людини (ВПЛ). ВПЛ — це надзвичайно поширений ДНК-вірус, що передається статевим шляхом та інфікує епітеліальні поверхні шкіри й слизових оболонок. Існує понад 100 штамів ВПЛ, але лише близько 14 із них класифікуються як високоонкогенні. Серед них ВПЛ 16 та 18 типів відповідальні приблизно за 70% усіх випадків інвазивного раку шийки матки у світі, а типи 31, 33, 45, 52 і 58 становлять значну частку серед решти випадків.

Інфікування ВПЛ трапляється надзвичайно часто: переважна більшість сексуально активних дорослих інфікуються щонайменше одним штамом вірусу в певний момент свого життя. Приблизно у 90% людей імунна система самостійно елімінує або пригнічує вірус протягом одного-двох років без будь-яких симптомів чи негативних наслідків. Проте в невеликої частки людей імунна відповідь не здатна подолати високоонкогенний вірус, що призводить до хронічної, персистуючої інфекції. З роками вірусна ДНК може вбудовуватися в геном клітини-хазяїна, запускаючи безперервний синтез двох потужних вірусних онкопротеїнів — E6 та E7.

Ці онкопротеїни порушують природні системи пухлинної супресії в клітинах епітелію шийки матки. Зокрема, E6 зв'язується з пухлиносупресорним білком p53 і руйнує його, тоді як у нормі цей білок активує відновлення ДНК або програмовану клітинну загибель (апоптоз) у разі пошкодження генетичного матеріалу. Водночас E7 інактивує білок ретинобластоми (pRb), знімаючи контроль над клітинним циклом і стимулюючи неконтрольовану проліферацію. Втративши ці клітинні «запобіжники», епітелій накопичує генетичні помилки, що з часом перетворює доброякісні інфіковані клітини на передракові ураження, а згодом — на інвазивну карциному.

Хоча персистуюча інфекція високоонкогенними штамами ВПЛ є обов'язковим пусковим фактором раку шийки матки, самої лише інфекції зазвичай недостатньо для малігнізації; на перехід персистенції в інвазивний процес впливають додаткові кофактори. Одним із найважливіших модифікованих факторів ризику є тютюнопаління. Хімічні канцерогени з тютюнового диму всмоктуються в кров і концентруються в цервікальному слизу. Ці токсини безпосередньо пошкоджують ДНК клітин шийки матки, одночасно пригнічуючи місцевий імунітет, що погіршує здатність організму самостійно позбутися ВПЛ і подвоює ризик розвитку тяжких диспластичних змін.

Іншим критичним фактором є стан імунної системи. Люди, які живуть із вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), або ті, хто отримує тривалу імуносупресивну терапію (наприклад, реципієнти донорських органів), мають значно вищу частоту персистенції ВПЛ та стикаються зі швидшим прогресуванням передраку в інвазивну хворобу. Серед інших кофакторів — тривалий прийом комбінованих оральних контрацептивів (понад п'ять-десять років, хоча ризик знижується після відміни), велика кількість пологів в анамнезі, ранній початок статевого життя та коінфекція іншими збудниками, що передаються статевим шляхом (зокрема Chlamydia trachomatis, яка може провокувати хронічне місцеве запалення).

Первинна профілактика зосереджена на розриві цього ланцюга шляхом вакцинації та регулярного скринінгу. Сучасні профілактичні вакцини проти ВПЛ, такі як дев'ятивалентна вакцина, захищають від високоонкогенних типів 16, 18, 31, 33, 45, 52 і 58, а також від низькоонкогенних типів 6 та 11 (які спричиняють аногенітальні кондиломи). Вакцинацію оптимально проводити до початку статевого життя, у віці від 9 до 14 років, хоча «наздоганяюча» вакцинація також залишається корисною для підлітків старшого віку та молодих людей. У поєднанні з відмовою від куріння та регулярною участю в національних скринінгових програмах переважній більшості випадків раку шийки матки можна повністю запобігти.

Діагностичний шлях зазвичай починається одним із двох способів: або після отримання аномального результату планового скринінгу, або при зверненні до лікаря зі скаргами, наприклад, на незрозумілі кров'янисті виділення з піхви. У сучасних скринінгових програмах зразки епітелію шийки матки, взяті за допомогою м'якої щіточки, спочатку тестують молекулярним методом на наявність високоонкогенних типів ВПЛ. Якщо такий ВПЛ виявлено, на тому ж матеріалі проводиться рідинна цитологія для мікроскопічного дослідження клітин на ознаки дискаріозу або дисплазії. Якщо високоонкогенний ВПЛ поєднується з цитологічними змінами або якщо вірус персистує при повторному тестуванні, пацієнтку скеровують на спеціалізоване обстеження — кольпоскопію.

Кольпоскопія — це амбулаторна процедура, яку виконує гінеколог. За допомогою спеціального бінокулярного мікроскопа з яскравим освітленням (кольпоскопа), який залишається зовні тіла, лікар детально оглядає освітлену шийку матки. На шийку матки наносять слабкі розчини оцтової кислоти та розчин Люголя; ці речовини тимчасово змінюють світлозаломлюючі властивості атипових клітин, завдяки чому ділянки дисплазії забарвлюються в білий колір (ацетобілий епітелій) або не поглинають йодний барвник. Якщо в зоні трансформації виявляються підозрілі ділянки, лікар виконує прицільну панч-біопсію, забираючи крихітні зразки тканини для гістологічного аналізу.

Якщо зона трансформації поширюється глибоко в цервікальний канал, де її неможливо візуалізувати повністю, або якщо біопсія вказує на тяжкі зміни чи ранню інвазію, виконується ексцизійна процедура. Це може бути петльова електрохірургічна ексцизія зони трансформації (LLETZ), також відома як петльова електроексцизія (LEEP), або ножова конізація шийки матки. Такі висічення мають як діагностичну, так і лікувальну мету, надаючи цілісний фрагмент тканини для оцінки глибини інвазії, країв резекції та наявності лімфоваскулярної інвазії (LVSI). Остаточне патогістологічне підтвердження кваліфікованим патологоанатомом є обов'язковим перед початком будь-якого лікування раку.

Після гістологічного підтвердження інвазивного раку шийки матки наступним вирішальним кроком є стадіювання, яке визначає, наскільки глибоко пухлина проросла в шийку матки та чи поширилася вона на сусідні тканини або віддалені органи. Рак шийки матки стадіюється за системою International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). У 2018 році класифікація FIGO була оновлена: до неї включили сучасні методи томографічної візуалізації, такі як магнітно-резонансна томографія (МРТ) органів малого таза та позитронно-емісійна томографія, суміщена з комп'ютерною томографією (ПЕТ-КТ), а також патогістологічні дані, замінивши колишнє спирання виключно на базовий клінічний огляд.

Система стадіювання FIGO включає чотири основні стадії. Стадія I суворо обмежена шийкою матки. Вона поділяється на стадію IA (мікроскопічні пухлини глибиною інвазії менше 5 мм) та стадію IB (клінічно видимі вогнища або мікроскопічні пухлини глибиною інвазії 5 мм і більше, які додатково класифікуються за розміром на IB1, IB2 та IB3). Стадія II вказує на те, що пухлина поширилася за межі матки на верхні дві третини піхви (стадія IIA) або в параметрій (сполучну тканину, що оточує шийку матки), але не доходить до стінки таза (стадія IIB).

Стадія III відповідає ширшому регіонарному поширенню. Стадія IIIA охоплює нижню третину піхви, тоді як стадія IIIB характеризується проростанням у стінку таза або призводить до здавлення сечоводів із розвитком гідронефрозу чи вторинного порушення функції нирки. Примітно, що оновлення 2018 року ввело стадію IIIC, яка свідчить про ураження лімфатичних вузлів незалежно від розмірів первинної пухлини: стадія IIIC1 позначає метастази в тазових лімфатичних вузлах, а стадія IIIC2 — ураження парааортальних лімфатичних вузлів. Нарешті, стадія IV відображає прогресуюче поширення: стадія IVA свідчить про безпосереднє проростання в слизову оболонку сечового міхура або прямої кишки, а стадія IVB вказує на наявність віддалених метастазів в інших органах, таких як легені, печінка або кістки.

Окрім стандартного гістологічного підтвердження типу раку (наприклад, плоскоклітинний рак чи аденокарцинома), сучасна онкологія значною мірою спирається на молекулярні та біомаркерні тести. Під час дослідження біоптату патологоанатом оцінює архітектоніку тканини та проводить імуногістохімічне фарбування для виявлення специфічних білків, які можуть впливати на прогноз і вибір терапії. Одним із ключових аспектів є оцінка лімфоваскулярної інвазії (LVSI). Виявлення пухлинних клітин у просвіті мікроскопічних капілярів або лімфатичних судин свідчить про підвищену схильність до метастазування в регіонарні лімфовузли та визначає необхідний обсяг лімфаденектомії чи ад'ювантної терапії.

У разі рецидивуючого, персистуючого або метастатичного раку шийки матки молекулярне тестування біомаркерів стало стандартом клінічної практики. Найважливішим біомаркером, який оцінюється на сьогодні, є експресія ліганду програмованої клітинної загибелі 1 (PD-L1). Патологоанатоми оцінюють PD-L1 за шкалою Combined Positive Score (CPS), яка визначає співвідношення кількості PD-L1-позитивних клітин (включаючи клітини пухлини, лімфоцити та макрофаги) до загальної кількості життєздатних клітин пухлини. Показник CPS ≥ 1 вказує на позитивний статус PD-L1, що дозволяє призначати пацієнткам лікування інгібіторами імунних контрольних точок, зокрема препаратом pembrolizumab у комбінації із системною хіміотерапією.

Дедалі частіше проводиться додаткове молекулярне профілювання для виявлення рідкісних, але клінічно значущих порушень. Тестування на дефіцит системи репарації неспарених основ (dMMR) або високий рівень мікросателітної нестабільності (MSI-H) дозволяє виявити пухлини з дефектами відновлення ДНК, які виявляють надзвичайну чутливість до імунотерапевтичних препаратів. Подібним чином визначення мутаційного навантаження пухлини (TMB) та пошук специфічних злиттів генів, таких як транслокації NTRK, або мутацій у гені HER2 (ERBB2), може відкрити шлях до застосування прецизійної таргетної терапії чи участі в новітніх клінічних дослідженнях для пацієнток, які вичерпали стандартні варіанти лікування.

Рак шийки матки класифікують залежно від конкретного типу клітин, із яких виникає пухлина. Переважна більшість пухлин — близько 75–80% усіх випадків — це плоскоклітинні карциноми. Вони походять із пласких тонких клітин багатошарового епітелію, що вкриває ектоцервікс. Плоскоклітинний рак тісно пов'язаний із 16 та 18 типами ВПЛ і зазвичай легко виявляється за допомогою стандартного скринінгового цитологічного дослідження, оскільки найчастіше розвивається вздовж видимої зовнішньої зони трансформації шийки матки.

Другим за частотою підтипом є аденокарцинома шийки матки, на яку припадає приблизно 20–25% випадків. Аденокарциноми розвиваються із залозистих, слизопродукуючих клітин, що вистилають цервікальний канал зсередини. Оскільки ці пухлини беруть початок глибше в каналі, їх буває важче виявити під час звичайного взяття мазка щіточкою, і вони можуть рости непомітно, доки не досягнуть більших розмірів. Менш поширені варіанти включають залозисто-плоскоклітинні карциноми (змішані пухлини, що мають як залозисті, так і плоскоклітинні ознаки злоякісності) та рідкісні високоагресивні нейроендокринні карциноми шийки матки, які потребують специфічних схем інтенсивної поліхіміотерапії, подібних до протоколів лікування дрібноклітинного раку легень.

Лікування раку шийки матки підбирається індивідуально для кожної пацієнтки з урахуванням стадії за FIGO, гістологічного підтипу пухлини, факторів ризику за даними патоморфологічного дослідження та особистого бажання зберегти репродуктивну функцію. При мікроскопічних формах захворювання на дуже ранній стадії (стадія IA1 без LVSI) органозберігаюче хірургічне висічення, таке як ножова конізація шийки матки з чистими краями резекції, часто виявляється повністю радикальним. Для пацієнток із ранніми стадіями (від стадії IA2 до окремих пухлин стадії IB1 розміром менше 2 см), які мають твердий намір зберегти здатність до дітонародження, може бути виконана органозберігаюча радикальна трахелектомія. Під час цієї операції видаляють шийку матки та прилеглі тканини параметрію з обов'язковою оцінкою стану тазових лімфовузлів, тоді як тіло матки та яєчники зберігаються, що дає змогу виносити вагітність у майбутньому та народити шляхом кесаревого розтину.

При ранніх стадіях захворювання, коли збереження фертильності не потрібне або неможливе (стадії IB1, IB2 та окремі пухлини IIA1), стандартним підходом є радикальна гістеректомія з білатеральною тазовою лімфаденектомією або біопсією сторожових лімфатичних вузлів. Під час радикальної гістеректомії хірург видаляє матку, шийку матки, верхню частину піхви та параметрій. У жінок репродуктивного віку з плоскоклітинним раком яєчники часто можна зберегти, що запобігає раптовому настанню хірургічної менопаузи. Після операції видалені тканини ретельно досліджують: у разі виявлення проміжних або високих факторів ризику (таких як позитивні краї резекції, ураження лімфовузлів або поширення на параметрій) рекомендується післяопераційна ад'ювантна променева або хіміопроменева терапія для зниження ризику рецидиву.

Для місцевопоширеного раку шийки матки (зазвичай стадії IB3, IIA2, IIB, III та IVA) міжнародним стандартом лікування є радикальна одночасна хіміопроменева терапія. Цей підхід поєднує дистанційну променеву терапію (EBRT) на ділянку малого таза та зони уражених лімфовузлів із щотижневою радіосенсибілізуючою хіміотерапією, найчастіше внутрішньовенним введенням cisplatin. Одразу після завершення EBRT проводиться адаптивна брахітерапія під візуальним контролем (IGABT). Брахітерапія — це високоточний метод, за якого закриті джерела випромінювання тимчасово вводяться безпосередньо в пухлину або впритул до неї за допомогою спеціальних аплікаторів. Це дозволяє підвести надзвичайно високу, лікувальну дозу радіації безпосередньо до масиву пухлини шийки матки з різким падінням дози поза її межами, що надійно захищає прилеглі здорові органи, зокрема сечовий міхур і кишечник.

При віддаленому метастатичному ураженні (стадія IVB), а також у випадках персистенції чи рецидиву, які не підлягають радикальним локальним методам, основу лікування становить системна терапія. Перша лінія системної терапії зазвичай включає дуплет хіміопрепаратів на основі платини (cisplatin або carboplatin у поєднанні з paclitaxel) разом із bevacizumab (антиангіогенним моноклональним антитілом проти VEGF) та pembrolizumab (інгібітором імунних контрольних точок, що діє на шлях PD-1/PD-L1) для пухлин, які експресують PD-L1 (CPS ≥ 1). Для пацієнток із прогресуванням після початкової платиновмісної терапії другою лінією імунотерапії можуть бути такі препарати, як cemiplimab, або кон'югати антитіло-препарат, наприклад tisotumab vedotin, які відкривають важливі перспективи лікування.

Участь у належним чином спланованих клінічних дослідженнях залишається вкрай важливим варіантом на кожному етапі терапевтичного континууму. У клінічних випробуваннях вивчаються інноваційні підходи, зокрема нові кон'югати антитіло-препарат, терапевтичні вакцини проти ВПЛ, біспецифічні антитіла та адоптивна Т-клітинна терапія. Залучення до клінічного дослідження відкриває пацієнткам доступ до новітніх лікувальних засобів і водночас робить внесок у розвиток медичної науки, яка формує стандарти майбутнього. Пацієнткам наполегливо рекомендується обговорювати відкриті клінічні дослідження зі своїми онкологами на кожному ключовому етапі прийняття рішень.

Статистичні дані щодо виживаності при раку шийки матки базуються на популяційних дослідженнях великих когорт пацієнтів і зазвичай подаються як показники п'ятирічної відносної виживаності. При ранніх стадіях захворювання, суворо обмежених шийкою матки (стадія I), сучасне комплексне лікування забезпечує відмінні віддалені результати: п'ятирічна відносна виживаність часто становить від приблизно 80% до 95% залежно від конкретного розміру пухлини та стану лімфатичних вузлів. Коли рак поширюється регіонарно на сусідні тканини або тазові лімфовузли (стадії II та III), показники п'ятирічної виживаності за умови проведення стандартної хіміопроменевої терапії та брахітерапії під візуальним контролем зазвичай коливаються в межах від приблизно 50% до 70%.

У випадках, коли на момент встановлення діагнозу рак поширився у віддалені органи (стадія IVB) або виникає віддалений рецидив, п'ятирічна виживаність історично опускалася нижче 20%. Проте ці історичні дані відображають результати, отримані до широкого впровадження сучасних імунопрепаратів, таргетної біологічної терапії та вдосконалених методів локального порятунку (сальваджної терапії). Хоча статистика виживаності є корисним загальним орієнтиром, вона не може точно передбачити перебіг захворювання в конкретної людини. Прогноз кожної пацієнтки формується безліччю індивідуальних факторів, включаючи біологічний підтип пухлини, молекулярні маркери, загальний стан здоров'я, функцію нирок, соматичний статус та переносимість лікування. Ваша онкогінекологічна команда може найкраще пояснити, що саме означають ваша конкретна стадія та відповідь на терапію для вашого майбутнього.