Рак печінки (гепатоцелюлярна карцинома): посібник із догляду та лікування

Гепатоцелюлярна карцинома (HCC) — це первинне злоякісне новоутворення печінки, тобто рак бере свій початок безпосередньо в тканині печінки, а не поширюється з іншої ділянки тіла. Печінка є найбільшим внутрішнім органом, що виконує роль складної біохімічної станції: вона знешкоджує токсини, синтезує життєво важливі білки згортання крові, виробляє жовч для травлення та накопичує глікоген як джерело енергії. Гепатоцити становлять близько 80% клітинної маси печінки, виконуючи більшість цих щоденних метаболічних завдань. Коли в клітинній ДНК гепатоцитів з часом накопичуються мутації, ці клітини можуть почати безконтрольно ділитися, формуючи одну або декілька злоякісних пухлин.

На відміну від багатьох інших внутрішніх злоякісних пухлин, які виникають de novo в загалом здорових органах, HCC має унікальний природний розвиток: приблизно у 80–90% випадків вона розвивається в печінці, вже скомпрометованій хронічним ушкодженням, прогресуючим фіброзом та цирозом. Цироз характеризується заміщенням здорової, еластичної структури печінки щільною, нефункціональною рубцевою тканиною та регенераторними вузлами. Цей тривалий цикл клітинної загибелі, структурної перебудови та компенсаторної регенерації створює середовище, надзвичайно вразливе до накопичення генетичних мутацій, що зрештою призводить до злоякісної трансформації.

Оскільки печінка має значний функціональний резерв, пухлини на початкових стадіях нерідко ростуть безсимптомно, не викликаючи відчутних порушень щоденного метаболічного стану. Через це гепатоцелюлярна карцинома є біологічно гетерогенною: вона може проявлятися як одне ізольоване утворення, у вигляді кількох окремих вузлів у різних сегментах печінки або, рідше, як дифузний, інфільтративний процес, що пронизує всю паренхіму органа. Успішне лікування цього захворювання вимагає одночасного подолання як онкологічної загрози від самої пухлини, так і фізіологічних обмежень, зумовлених станом залишкової тканини печінки.

Для вас і вашої родини діагноз гепатоцелюлярної карциноми означає, що ваше лікування координуватиметься командою різнопрофільних спеціалістів, а не одним лікарем. До складу цієї мультидисциплінарної команди зазвичай входять гепатологи (фахівці з захворювань печінки), онкохірурги, трансплантологи, інтервенційні радіологи, клінічні онкологи та спеціалізовані медичні сестри. Кожне клінічне рішення прийматиметься з урахуванням двох рівнозначних аспектів вашого здоров'я: точної локалізації та розміру пухлини, а також поточного функціонального стану й витривалості решти здорової тканини печінки.

У повсякденному житті це означає, що план терапії буде глибоко індивідуальним. Метод, що підходить одному пацієнту з HCC, може бути небезпечним для іншого просто тому, що резерви печінки у них відрізняються. Ймовірно, ви перебуватимете під ретельним спостереженням, що включає регулярні аналізи крові, оцінку нутритивного статусу та контрольні обстеження. Почути діагноз «рак печінки» завжди страшно, проте сучасна медицина володіє значно ширшим, ніж будь-коли раніше, арсеналом таргетних препаратів, високотехнологічних радіологічних процедур та інноваційної імунотерапії, спрямованих на продовження життя зі збереженням вашого комфорту та звичної активності.

На найбільш ранніх стадіях гепатоцелюлярна карцинома зазвичай розвивається безсимптомно. Оскільки внутрішня паренхіма печінки позбавлена больових рецепторів — нервові закінчення, чутливі до розтягнення, розташовані лише в зовнішній сполучнотканинній оболонці (капсулі Гліссона), — невелика пухлина рідко викликає біль або будь-який фізичний дискомфорт. Більшість пухлин ранніх стадій виявляють випадково під час планових профілактичних обстежень або в рамках програм планового скринінгу пацієнтів із встановленим цирозом чи хронічним гепатитом.

У міру росту пухлини або при погіршенні фонової функції печінки починають з'являтися відчутні симптоми. Пацієнти часто відзначають неспецифічні загальні ознаки: наростаючу, незвичну втому, ненавмисну втрату ваги та стійке зниження апетиту (анорексію). Деякі люди відчувають раннє насичення — відчуття переповнення шлунка навіть після невеликої кількості їжі, що трапляється, коли збільшена печінка механічно тисне на шлунок. Якщо з'являється біль, він зазвичай має характер тупого, ниючого відчуття у правому підребер'ї або може віддавати у праве плече (відбитий біль через подразнення діафрагмального нерва).

Інші симптоми нерідко свідчать про прогресування печінкової недостатності або підвищення тиску у воротній вені (портальну гіпертензію). До таких ознак належить жовтяниця — пожовтіння шкіри та склер очей через накопичення білірубіну, що супроводжується потемнінням сечі та світлим, глинистим калом. У пацієнтів також можуть виникати набряки ніг і щиколоток (периферичні набряки) або прогресуюче накопичення рідини в черевній порожнині — асцит. Більш загрозливі ускладнення, що потребують невідкладної медичної допомоги, включають сплутаність свідомості, виражену загальмованість або зміну циклів сну (печінкову енцефалопатію), а також блювання кров'ю чи появу чорного, дьогтьоподібного випорожнення, що сигналізує про кровотечу з варикозно розширених вен стравоходу або шлунка.

На молекулярному рівні розвиток гепатоцелюлярної карциноми спричинений накопиченням пошкоджень у ДНК гепатоцитів, які порушують природні механізми контролю клітинного поділу, росту та запрограмованої загибелі клітин (апоптозу). Тривале хронічне ушкодження тканини печінки призводить до безперервних циклів загибелі та регенерації клітин. Щоразу, коли гепатоцит ділиться, щоб замістити втрачену тканину, його ДНК реплікується; в умовах постійного запалення та оксидативного стресу ймовірність невиправлених помилок копіювання генетичного коду суттєво зростає. Ключові генетичні порушення часто включають мутації в промоторній ділянці гена TERT, який підтримує довжину захисних ковпачків хромосом, а також порушення у шляхах пухлинних супресорів, таких як TP53, і сигнальних мережах клітини, зокрема у шляху Wnt/beta-catenin.

Хоча безпосередній клітинний механізм пов'язаний із генетичною та епігенетичною нестабільністю, зовнішні фактори, що підтримують це хронічне запалення, добре відомі. Провідним чинником у світі залишається хронічна вірусна інфекція. Вірус гепатиту B (HBV) є ДНК-вмісним вірусом, здатним вбудовуватися безпосередньо в геном людини, що може спричиняти онкогенні мутації навіть за відсутності сформованого цирозу. На противагу йому, вірус гепатиту C (HCV) — це РНК-вмісний вірус, який викликає хронічне запалення та поступове фіброзування протягом кількох десятиліть, ініціюючи розвиток HCC майже виключно на стадії цирозу. В обох випадках тривала реплікація вірусу провокує імуноопосередковане руйнування клітин печінки, створюючи тривале запальне підґрунтя для злоякісного переродження.

Найвагомішим фактором ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми є цироз печінки, незалежно від його походження. Приблизно у 80% або більше пацієнтів із діагнозом HCC вже є цироз. Окрім хронічних вірусних гепатитів B і C, ключовим фактором ризику є надмірне й тривале вживання алкоголю, оскільки токсичні продукти його розпаду спричиняють хронічний стеатогепатит, прогресуючий фіброз і трансформацію в цироз. Останніми роками стеатогепатит, асоційований із метаболічною дисфункцією (MASH) — наслідок жирової хвороби печінки на тлі інсулінорезистентності, ожиріння, артеріальної гіпертензії та гіперліпідемії, — став однією з причин HCC, що поширюються найшвидше в країнах із високим рівнем доходу.

Вплив зовнішнього середовища та спадкові фактори також відіграють відчутну роль. Вплив афлатоксинів — канцерогенних токсинів, що виробляються пліснявими грибами роду Aspergillus, які забруднюють неналежно збережені зернові, горіхи та бобові в теплих і вологих регіонах, — діє синергічно з вірусом гепатиту B, багаторазово підвищуючи ризик раку через специфічні мутації в гені TP53. Менш поширені спадкові стани, такі як спадковий гемохроматоз (порушення накопичення заліза), дефіцит альфа-1-антитрипсину та хвороба Вільсона-Коновалова, також збільшують ризик через постійне оксидативне пошкодження гепатоцитів. Профілактика HCC включає цільові заходи: обов'язкову вакцинацію новонароджених проти гепатиту B, терапію противірусними препаратами прямої дії для повної елімінації гепатиту C, відмову від алкоголю та активну корекцію метаболічних порушень за допомогою харчування, фізичних навантажень і медикаментозного лікування.

Діагностика гепатоцелюлярної карциноми має важливу відмінність від інших онкологічних захворювань: у пацієнтів із групи високого ризику остаточний діагноз часто можна встановити виключно за допомогою неінвазивних методів візуалізації високої роздільної здатності, без необхідності проведення інвазивної біопсії тканини. Міжнародні клінічні настанови рекомендують усім пацієнтам із верифікованим цирозом, а також окремим групам пацієнтів без цирозу з активним хронічним гепатитом B, проходити регулярний скринінг. Він передбачає проведення УЗД органів черевної порожнини в комбінації з аналізом крові на альфа-фетопротеїн (AFP) кожні шість місяців. УЗД — це безпечний метод без променевого навантаження, здатний виявляти невеликі вузли ще до появи перших клінічних симптомів.

Якщо під час скринінгу виявлено підозрілий вузол розміром 1 сантиметр або більше, наступним кроком є проведення багатофазного томографічного дослідження: комп'ютерної томографії (КТ) з внутрішньовенним контрастуванням або магнітно-резонансної томографії (МРТ) з динамічним контрастним підсиленням. Ці протоколи досліджують особливості кровопостачання вузла в різні фази судинного русла: пізню артеріальну, портально-венозну та відстрочену («вимивання»). Гепатоцелюлярна карцинома має унікальний судинний профіль: здорова тканина печінки отримує близько 75% крові з воротної вени і лише 25% — з печінкової артерії, тоді як клітини HCC стимулюють утворення нових судин (неоангіогенез) і до 90% свого кровопостачання отримують із новоутворених гілок печінкової артерії.

Завдяки цьому на багатофазних знімках класична HCC демонструє швидке та інтенсивне накопичення контрасту в артеріальну фазу (артеріальне гіперпідсилення) з наступним швидким очищенням від нього порівняно з навколишньою тканиною у венозну та відстрочену фази (феномен «вимивання» контрасту), що часто супроводжується накопиченням контрасту псевдокапсулою пухлини. Якщо вузол у циротичній печінці демонструє такі характерні радіологічні ознаки, стандартизовані критерії (наприклад, система LI-RADS) дозволяють встановити онкологічний діагноз без біопсії. Біопсія пухлини застосовується лише в сумнівних випадках, за атипової рентгенологічної картини, у пацієнтів без фонового цирозу або коли потрібне молекулярно-генетичне профілювання для участі в цільових клінічних дослідженнях.

Стадіювання гепатоцелюлярної карциноми принципово відрізняється від традиційної системи TNM (Tumour, Node, Metastasis), яка застосовується для більшості інших солідних пухлин. Оскільки виживаність та безпека лікування однаковою мірою залежать від розмірів новоутворення і від здатності збереженої печінкової тканини функціонувати, онкологічні центри в усьому світі використовують систему стадіювання BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer). Система BCLC розподіляє пацієнтів на п'ять клінічних стадій (0, A, B, C і D), об'єднуючи три фактори: характеристики пухлини (кількість, розміри, наявність судинної інвазії та віддалених метастазів), функціональний стан печінки та загальний фізичний статус пацієнта (за шкалою ECOG).

Для об'єктивної оцінки функціонального стану печінки в рамках алгоритму BCLC клініцисти застосовують систему класифікації Child-Pugh. Шкала Child-Pugh поділяє функціональний резерв органа на три класи: клас A (добре збережена функція, 5–6 балів), клас B (помірне порушення функції, 7–9 балів) і клас C (тяжка декомпенсація, 10–15 балів). Оцінка вираховується за п'ятьма клінічними показниками: рівень загального білірубіну в сироватці (оцінка виведення жовчі), сироватковий альбумін (оцінка білковосинтезуючої функції), міжнародне нормалізоване відношення, або INR (оцінка системи згортання крові), а також наявність і ступінь вираженості асциту та печінкової енцефалопатії.

Згідно з системою BCLC, стадія 0 (дуже рання) та стадія A (рання) представляють поодинокі пухлини або до трьох вузлів розміром до 3 сантиметрів у пацієнтів зі збереженою функцією печінки (Child-Pugh клас A або B) і чудовим фізичним статусом; такі пацієнти є основними кандидатами для радикального лікування. Стадія B (проміжна) відповідає мультинодулярному ураженню, обмеженому печінкою, без проростання в судини, і зазвичай лікується за допомогою локорегіонарних методів. Стадія C (поширена) включає пухлини, які вросли в систему воротної вени або поширилися на віддалені органи (легені, кістки), або пухлини, що спричиняють помірне погіршення загального стану, вимагаючи системного медикаментозного лікування. Нарешті, стадія D (термінальна) включає пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю класу Child-Pugh C незалежно від розміру пухлини, для яких рекомендована підтримуюча паліативна допомога, якщо немає можливості виконати трансплантацію печінки.

Тестування біомаркерів надає важливу діагностичну, прогностичну та терапевтичну інформацію протягом усього періоду лікування гепатоцелюлярної карциноми. Найвідомішим сироватковим біомаркером є альфа-фетопротеїн (AFP). AFP — це онкофетальний глікопротеїн, який у нормі продукується клітинами плода під час вагітності, а його концентрація стрімко падає невдовзі після народження. У дорослих підвищення рівня AFP може спостерігатися при регенерації печінки, однак значно підвищені або постійно зростаючі рівні з високою ймовірністю свідчать про наявність HCC. Оскільки ізольованого визначення AFP недостатньо для виявлення невеликих пухлин (близько 30–40% ранніх форм HCC не супроводжуються підвищенням AFP), динамічний контроль цього показника є незамінним для оцінки відповіді на терапію та виявлення рецидиву захворювання.

Для підвищення чутливості діагностики спеціалізовані центри можуть досліджувати розширену панель серологічних маркерів одночасно з рівнем загального AFP. До них належать AFP-L3 (специфічна глікоформа AFP, яка має високу специфічність щодо злоякісних клітин печінки) та дез-гамма-карбоксипротромбін (DCP), також відомий як PIVKA-II (протромбін, індукований відсутністю вітаміну K-II). Застосування цих маркерів у поєднанні з віком і статтю пацієнта в математично валідованих алгоритмах, таких як шкала GALAD, допомагає розрахувати ймовірність наявності злоякісного процесу навіть тоді, коли дані томографії залишаються спірними чи неоднозначними.

Наразі рутинне геномне профілювання або секвенування нового покоління (NGS) тканини пухлини не є строго обов'язковим для вибору першої лінії терапії HCC, на відміну від недрібноклітинного раку легень або колоректального раку. Проте комплексне геномне тестування дедалі частіше призначають при неефективності стандартного лікування або в рамках спеціалізованих клінічних випробувань. Дослідники вивчають зразки біопсії та циркулюючу пухлинну ДНК у крові («рідка біопсія») для виявлення мутацій у генах CTNNB1, TERT та TP53, а також для оцінки мікросателітної нестабільності (MSI) і мутаційного навантаження пухлини (TMB). Виявлення цих рідкісних молекулярних підтипів може відкрити шлях до таргетної терапії другої лінії або імунотерапії, незалежної від локалізації пухлини.

Первинний рак печінки охоплює кілька гістологічних підтипів, серед яких гепатоцелюлярна карцинома є найпоширенішою і становить приблизно 75–85% усіх первинних злоякісних пухлин цього органа. HCC розвивається безпосередньо з клітин печінки — гепатоцитів. Другим за поширеністю первинним злоякісним новоутворенням є внутрішньопечінкова холангіокарцинома (ICC), на яку припадає близько 10–15% випадків. Вона виникає з епітелію внутрішньопечінкових жовчних проток і суттєво відрізняється від HCC: часто формується в печінці без ознак цирозу, має специфічні генетичні порушення (наприклад, злиття FGFR2 або мутації IDH1) і потребує інших підходів до хірургічного та медикаментозного лікування.

До рідкісних первинних пухлин належить змішана гепатоцелюлярна-холангіокарцинома (cHCC-CCA) — комбіноване новоутворення з ознаками диференціювання як гепатоцитів, так і клітин жовчних проток, а також фіброламелярна карцинома — рідкісний варіант HCC, що зазвичай виникає у підлітків і молодих людей без супутніх захворювань печінки чи цирозу. До винятково рідкісних пухлин належать ангіосаркома та гемангіосаркома — вкрай агресивні новоутворення, що беруть початок із судин печінки. Нарешті, вкрай важливо відрізняти первинний рак печінки від вторинного (метастатичного), коли пухлинні клітини потрапляють у печінку з інших органів — товстої кишки, молочної залози, легень або підшлункової залози — з током крові. Метастатичні утворення зберігають біологічні властивості пухлини первинної локалізації та лікуються за відповідними протоколами.

Вибір тактики лікування при гепатоцелюлярній карциномі визначається стадією за BCLC, класом за шкалою Child-Pugh і загальним станом здоров'я пацієнта. Для пацієнтів із діагнозом на ранній стадії (BCLC 0 або A) та збереженою функцією печінки (Child-Pugh A) головним пріоритетом є методи з куративною метою. Хірургічна резекція (часткова гепатектомія) полягає у видаленні пухлини разом із краєм здорової тканини. Вона є оптимальним методом для одиночних пухлин без ознак проростання в судини за умови, що об'єм залишкової тканини печінки буде достатнім для запобігання печінковій недостатності, а також за відсутності вираженої портальної гіпертензії.

Пацієнтам, яким неможливо виконати резекцію через розташування пухлини, анатомічні обмеження або початкову портальну гіпертензію, як альтернативний радикальний підхід пропонують термічну абляцію. Такі методики, як радіочастотна абляція (RFA) та мікрохвильова абляція (MWA), використовують локальну теплову енергію, яка підводиться до пухлини крізь шкіру за допомогою спеціальних голок під візуальним контролем. Абляція демонструє чудову ефективність при пухлинах розміром менше 3 сантиметрів, викликаючи коагуляційний некроз клітин пухлини та зберігаючи неушкодженою навколишню паренхіму. За наявності кількох вогнищ або за вираженого фонового цирозу найкращим вибором є ортотопічна трансплантація печінки. Відбір пацієнтів здебільшого регулюється Міланськими критеріями (наявність одного вузла до 5 сантиметрів або до трьох вузлів розміром не більше 3 сантиметрів кожен за відсутності інвазії в судини та віддалених метастазів). Трансплантація дозволяє видалити як пухлину, так і патологічно змінений циротичний орган, усуваючи рак і ризик виникнення нових вогнищ у майбутньому.

При проміжній стадії HCC (BCLC B), коли в печінці виявляють множинні вузли, але функція органа залишається стабільною, стандартом є локорегіонарні катетерні втручання. Трансартеріальна хемоемболізація (TACE) використовує особливості артеріального живлення пухлини. Інтервенційний радіолог вводить тонкий катетер через стегнову або променеву артерію безпосередньо в гілки печінкової артерії, які живлять пухлину. Місцево вводиться концентрований розчин хіміопрепарату (наприклад, doxorubicin або cisplatin), після чого судина перекривається емболізуючими мікросферами. Це позбавляє пухлину кисню та затримує цитотоксичний препарат безпосередньо всередині вогнища. Схожим методом є трансартеріальна радіоемболізація (TARE), або селективна внутрішня променева терапія (SIRT), під час якої в судини пухлини вводять мікроскопічні скляні або полімерні сфери з радіоактивним ізотопом ітрієм-90 (Yttrium-90), забезпечуючи локальне опромінення у високих дозах.

При поширеній стадії HCC (BCLC C) або прогресуванні хвороби після локорегіонарного лікування призначають системну терапію. Підходи до цієї стадії кардинально змінилися завдяки впровадженню комбінованої імунотерапії. Міжнародним стандартом першої лінії є поєднання препарату atezolizumab (інгібітор контрольних точок імунітету проти PD-L1) з препаратом bevacizumab (моноклональне антитіло, націлене на VEGF, що блокує ріст нових судин пухлини). Знімаючи «маскування» пухлини від імунної системи та нормалізуючи її судинне русло, ця комбінація продемонструвала значно кращі показники виживаності порівняно з препаратами попереднього покоління. Іншим перевіреним режимом першої лінії є подвійна імунотерапія durvalumab та tremelimumab. Пацієнтам із протипоказаннями до імунотерапії як терапію першої лінії призначають пероральні інгібітори тирозинкінази (TKIs), такі як sorafenib або lenvatinib; при прогресуванні як препарати другої лінії можуть призначатися cabozantinib та regorafenib.

Участь у клінічних дослідженнях є важливим напрямком для пацієнтів на будь-якій стадії раку печінки. Сучасні дослідження активно вивчають комбінації локорегіонарних методів з інноваційною імунотерапією, новими методами клітинної терапії (наприклад, терапією CAR-T клітинами) та індивідуальними неоантигенними вакцинами. Пацієнтам варто обговорити можливість участі в таких випробуваннях зі своїм лікарем-онкологом, оскільки ранній доступ до перспективних препаратів може покращити результати лікування, сприяючи водночас розвитку медичної науки.

Показники виживаності при гепатоцелюлярній карциномі безпосередньо залежать від стадії, на якій діагностовано захворювання, та стабільності фонової функції печінки. Якщо HCC виявлено на ранньому етапі (BCLC стадія 0 або A) і пацієнт є кандидатом для проведення радикального лікування — трансплантації печінки, повної резекції пухлини або радіочастотної абляції, — показники п'ятирічної виживаності можуть досягати 60–80%. Зокрема, трансплантація печінки забезпечує найкращі довгострокові результати безрецидивного виживання, оскільки видаляється вся хронічно уражена тканина, яка в іншому разі створювала б постійний ризик виникнення нових вогнищ раку.

Для пацієнтів із проміжною та поширеною стадіями прогноз значно покращився завдяки розвитку локорегіонарних технологій та сучасних методів системної терапії. Раніше медіана виживаності без лікування при поширеній HCC становила лише 6–8 місяців; проте сучасні комбіновані схеми, такі як atezolizumab з bevacizumab, дозволили збільшити показник медіани загальної виживаності приблизно до 19–24 місяців у групах пацієнтів зі збереженою функцією печінки в клінічних дослідженнях. Важливо пам'ятати, що статистичні дані представляють узагальнені середні показники досліджень минулих років; індивідуальний прогноз залежить від віку, фізичного статусу, контролю над вірусним навантаженням та збереження функції печінки за шкалою Child-Pugh на рівні класу A.