Eierstockkrebs: Stadieneinteilung, BRCA/HRD-Testung und Behandlung

Eierstockkrebs entsteht, wenn Zellen im Eierstock, im Eileiter oder in der Bauchfellauskleidung beginnen, unkontrolliert zu wachsen. Die überwiegende Mehrheit der Fälle sind epitheliale Eierstockkrebsarten, das heißt, sie entstehen in den Zellen, die die Oberfläche des Eierstocks bedecken oder den Eileiter auskleiden; innerhalb dieser Gruppe ist das hochgradige seröse Ovarialkarzinom (HGSOC) bei weitem der häufigste und aggressivste Subtyp und macht etwa 70% der epithelialen Fälle aus. Weniger häufige epitheliale Subtypen sind endometrioide, klarzellige, muzinöse und niedriggradige seröse Karzinome, die jeweils ein etwas unterschiedliches Verhalten und Ansprechen auf die Behandlung zeigen.

Forschungen der letzten zwei Jahrzehnte haben gezeigt, dass viele sogenannte "Eierstock"-hochgradige seröse Karzinome tatsächlich am fimbrienseitigen Ende des Eileiters entstehen, bevor sie sich auf den Eierstock und die Bauchfelloberfläche ausbreiten. Deshalb wird die Erkrankung heute oft zusammenfassend als Eierstock-, Eileiter- und Peritonealkrebs bezeichnet. Dieser gemeinsame Ursprung erklärt, warum diese drei Lokalisationen nach demselben System stadien- und behandlungsbezogen eingestuft werden.

Neben epithelialen Tumoren können im Eierstock auch deutlich seltenere Krebsarten entstehen, darunter Keimzelltumoren (die aus eizellbildenden Zellen entstehen und eher bei jüngeren Frauen auftreten) und Keimstrang-Stroma-Tumoren (die aus hormonproduzierenden Stützzellen entstehen). Diese verhalten sich sehr anders als epithelialer Eierstockkrebs, betreffen häufig jüngere Patientinnen und werden im Allgemeinen nach anderen Protokollen behandelt.

Da die Eierstöcke tief im Becken liegen, können Tumoren erheblich wachsen und sich in der Bauchhöhle ausbreiten, bevor sie merkliche Symptome verursachen. Dieses biologische Muster ist zusammen mit dem Fehlen eines wirksamen Screeningtests für die Allgemeinbevölkerung ein Hauptgrund dafür, dass die meisten Eierstockkrebse erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt werden.

Eine Diagnose von Eierstockkrebs, selbst in einem fortgeschrittenen Stadium, bedeutet nicht, dass die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt sind. Die meisten Patientinnen beginnen mit einer Kombination aus Operation und Chemotherapie, und genetische und molekulare Testergebnisse eröffnen zunehmend zusätzliche Erhaltungstherapien, die den Zeitraum bis zu einem Rückfall spürbar verlängern können.

Da ein Teil der Eierstockkrebserkrankungen mit erblichen Mutationen zusammenhängt, ist eine genetische Beratung und Testung ein Standardbestandteil und wichtiger Teil Ihres Behandlungswegs – sowohl für die Planung Ihrer eigenen Therapie als auch, um Ihre Familie über ihr eigenes mögliches Risiko und Vorsorgeoptionen zu informieren.

Frühes Eierstockkrebs verursacht oft wenige oder keine Symptome, was zur verzögerten Diagnose beiträgt. Wenn Symptome auftreten, sind sie häufig unspezifisch und können mit Verdauungs- oder Blasenproblemen verwechselt werden, darunter Blähbauch, Becken- oder Bauchschmerzen, schnelles Sättigungsgefühl beim Essen und häufiger oder dringender Harndrang.

Weitere mögliche Symptome sind unerklärliche Veränderungen der Stuhlgewohnheiten, Müdigkeit, ungewollte Gewichtsab- oder -zunahme sowie Bauchschwellung durch Flüssigkeitsansammlung (Aszites) bei fortgeschrittenerer Erkrankung. Da sich diese Symptome mit häufigen, gutartigen Erkrankungen überschneiden, wird Eierstockkrebs manchmal erst vermutet, wenn die Symptome anhaltend, häufig oder sich verschlimmernd sind.

Jedes dieser Symptome, das an den meisten Tagen über mehrere Wochen auftritt, insbesondere in Kombination oder bei Vorliegen von Risikofaktoren wie einer familiären Vorgeschichte von Eierstock- oder Brustkrebs, erfordert eine umgehende ärztliche Abklärung, einschließlich einer gynäkologischen Untersuchung und geeigneter Bildgebung.

Eierstockkrebs entwickelt sich durch die Anhäufung genetischer Veränderungen in Zellen des Eierstocks, des Eileiters oder des Peritoneums, die ein abnormales Wachstum und eine abnormale Teilung ermöglichen. Beim hochgradigen serösen Ovarialkarzinom tragen nahezu alle Tumoren Mutationen im TP53-Gen, und ein erheblicher Anteil weist außerdem eine homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) auf, einen Defekt in der Fähigkeit der Zelle, bestimmte Arten von DNA-Schäden zu reparieren.

Etwa 15-20% aller epithelialen Eierstockkrebse sind mit einer erblichen (Keimbahn-)Mutation verbunden, am häufigsten in BRCA1 oder BRCA2, die normalerweise bei der Reparatur von DNA-Schäden über den Weg der homologen Rekombination helfen. Sind diese Gene verändert, sammeln Zellen leichter DNA-Schäden an, was die Krebsentstehung fördern kann, aber auch eine spezifische Angreifbarkeit schafft, die bestimmte Medikamente wie PARP-Inhibitoren nutzen können.

Andere, seltenere erbliche Syndrome, die mit Eierstockkrebs in Verbindung stehen, sind das Lynch-Syndrom (verbunden mit Mutationen in Mismatch-Repair-Genen) und Mutationen in Genen wie RAD51C, RAD51D, BRIP1 und PALB2. Die meisten Eierstockkrebse treten jedoch sporadisch auf, ohne bekannte erbliche Ursache, obwohl erworbene (somatische) Mutationen und HRD häufig im Tumor selbst nachweisbar sind.

Nicht beeinflussbare Risikofaktoren sind zunehmendes Alter (die meisten Fälle treten nach den Wechseljahren auf), erbliche Mutationen in BRCA1, BRCA2 oder anderen Genen der homologen Rekombination und Mismatch-Reparatur, eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Brust-, Eierstock- oder Darmkrebs sowie eine nie eingetretene Schwangerschaft oder eine spätere erste Schwangerschaft.

Faktoren, die mit einem etwas geringeren Risiko verbunden sind, umfassen frühere Schwangerschaften, Stillen und die frühere Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva, wahrscheinlich aufgrund einer Verringerung der Anzahl der Eisprungzyklen im Leben. Endometriose wurde mit einem erhöhten Risiko bestimmter Subtypen von Eierstockkrebs in Verbindung gebracht, insbesondere endometrioider und klarzelliger Karzinome.

Eine Hormonersatztherapie nach den Wechseljahren wurde in einigen Studien mit einem leicht erhöhten Risiko in Verbindung gebracht, und auch Übergewicht kann zu einem erhöhten Risiko beitragen. Wichtig ist, dass die meisten Menschen, die an Eierstockkrebs erkranken, keine ausgeprägte familiäre Vorgeschichte haben, weshalb heute praktisch allen mit epithelialem Eierstockkrebs diagnostizierten Personen eine genetische Testung empfohlen wird und nicht nur denjenigen mit einer entsprechenden Familienanamnese.

Die Abklärung beginnt in der Regel mit einer gynäkologischen Untersuchung und einer transvaginalen Ultraschalluntersuchung zur Beurteilung einer Eierstockmasse, gefolgt von weiterer Bildgebung wie CT oder MRT, um das Ausmaß der Erkrankung im Bauch- und Beckenraum zu beurteilen. Häufig wird zusammen mit der Bildgebung ein CA-125-Bluttest durchgeführt, da erhöhte Werte den Verdacht auf Eierstockkrebs unterstützen können, obwohl CA-125 auch bei vielen gutartigen Erkrankungen wie Endometriose, Myomen oder Menstruation erhöht sein kann und nicht genau genug ist, um als alleiniger Screeningtest in der Allgemeinbevölkerung verwendet zu werden.

Eine endgültige Diagnose erfordert eine Gewebebestätigung, die meist während einer Operation gewonnen wird, bei der der Tumor (und, falls angezeigt, die Eierstöcke, Eileiter, Gebärmutter, das Netz und nahegelegene Lymphknoten) entfernt und von einem Pathologen untersucht wird. In manchen Fällen, insbesondere wenn die Erkrankung bereits sehr fortgeschritten erscheint, kann eine kleinere Biopsie oder das Ablassen von Bauchflüssigkeit (Aszites) zur Diagnosebestätigung verwendet werden, bevor über die Reihenfolge von Operation und Chemotherapie entschieden wird.

Sobald der Krebs bestätigt ist, identifiziert der pathologische Befund den histologischen Subtyp und Grad, während Bildgebung und Operationsbefunde gemeinsam zur Stadienbestimmung herangezogen werden. Eine genetische Beratung und Keimbahntestung auf BRCA1/BRCA2 und andere relevante Gene sowie eine Tumortestung auf den HRD-Status werden in der Regel um den Zeitpunkt der Diagnose herum veranlasst, um die Behandlungsplanung zu steuern.

Eierstock-, Eileiter- und Peritonealkrebs werden nach dem FIGO-System (International Federation of Gynecology and Obstetrics) stadiiert, das eng mit der TNM-Klassifikation übereinstimmt und hauptsächlich auf operativen und pathologischen Befunden basiert.

Stadium I beschränkt sich auf einen oder beide Eierstöcke oder Eileiter. Stadium II betrifft die Ausbreitung auf andere Beckenorgane, wie die Gebärmutter oder umliegendes Beckengewebe, bleibt aber innerhalb des Beckens. Stadium III bezeichnet eine Ausbreitung über das Becken hinaus auf die Bauchfellauskleidung des Bauchraums und/oder auf Lymphknoten und wird je nach Ausmaß und Größe dieser Ausbreitung weiter unterteilt (IIIA, IIIB, IIIC). Stadium IV steht für eine fernmetastasierte Erkrankung, etwa Ausbreitung in das Leberparenchym, die Lunge oder Flüssigkeit um die Lunge (maligner Pleuraerguss), und wird je nach genauer Ausbreitungslokalisation in IVA und IVB unterteilt.

Da frühe Symptome subtil sind, werden etwa drei von vier Patientinnen im Stadium III oder IV diagnostiziert. Eine genaue Stadieneinteilung, die in der Regel eine operative Exploration des Bauchraums zusätzlich zur Bildgebung erfordert, ist entscheidend, da sie sowohl die Prognose als auch die konkrete empfohlene Reihenfolge von Operation und Chemotherapie stark beeinflusst.

Molekulare und genetische Testung spielt eine zentrale Rolle in der modernen Versorgung von Eierstockkrebs. Eine Keimbahn- (blutbasierte) Testung auf BRCA1- und BRCA2-Mutationen wird praktisch allen Patientinnen mit epithelialem Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkrebs empfohlen, unabhängig von der Familienanamnese, da die Ergebnisse sowohl die Behandlungswahl als auch die Risikoeinschätzung für die Familie beeinflussen. Viele Zentren testen inzwischen auch ein breiteres Panel erblicher Gene, darunter RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2 und mit dem Lynch-Syndrom verbundene Gene.

Getrennt davon wird Tumorgewebe in der Regel auf homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) getestet, einen umfassenderen Marker für eine beeinträchtigte DNA-Reparatur, der BRCA-Mutationen einschließt, aber nicht auf diese beschränkt ist; dies wird meist mit einem kombinierten Test aus genomischer Narbenbildung und Mutationsanalyse beurteilt. Tumoren, die HRD-positiv sind, unabhängig davon, ob dies auf einer BRCA-Mutation oder einer anderen Ursache beruht, sprechen mit höherer Wahrscheinlichkeit gut auf platinbasierte Chemotherapie an und profitieren deutlich von einer PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie.

CA-125 bleibt der am weitesten verbreitete Blutbiomarker zur Überwachung der Erkrankung im Behandlungsverlauf und nach Abschluss der Therapie, da steigende Werte ein frühes Zeichen eines Rückfalls sein können, das manchmal Symptomen oder in der Bildgebung sichtbarer Erkrankung vorausgeht. Zusätzliche Tumormarker wie HE4 werden manchmal zusammen mit CA-125 eingesetzt, insbesondere bei der Beurteilung einer Beckenmasse vor der Operation.

Das hochgradige seröse Ovarialkarzinom (HGSOC) ist der häufigste und am besten untersuchte Subtyp, gekennzeichnet durch nahezu universelle TP53-Mutationen, häufige HRD, und tritt typischerweise in einem fortgeschrittenen Stadium auf; es spricht meist zumindest anfänglich gut auf platinbasierte Chemotherapie an. Das niedriggradige seröse Karzinom ist eine eigenständige, seltenere Entität, die tendenziell langsamer wächst, weniger gut auf Chemotherapie anspricht und andere molekulare Treiber wie KRAS- oder BRAF-Mutationen aufweisen kann.

Endometrioide und klarzellige Karzinome sind seltenere Subtypen, die manchmal mit Endometriose assoziiert sind; insbesondere das klarzellige Karzinom spricht tendenziell weniger gut auf die standardmäßige platinbasierte Chemotherapie an und ist ein aktives Feld der klinischen Forschung. Das muzinöse Ovarialkarzinom ist selten und wird im fortgeschrittenen Stadium oft mit Chemotherapieschemata behandelt, die eher denen bei gastrointestinalen Krebsarten ähneln.

Neben epithelialen Krebsarten treten Keimzelltumoren (wie Dysgerminom und Dottersacktumor) typischerweise bei Jugendlichen und jungen Frauen auf und sind im Allgemeinen mit Operation und Chemotherapie sehr gut heilbar. Keimstrang-Stroma-Tumoren, wie Granulosazelltumoren, wachsen tendenziell langsam, können Hormone produzieren, die charakteristische Symptome verursachen, und werden anders behandelt als epithelialer Eierstockkrebs, oft mit stärkerem Fokus allein auf die Operation bei frühen Stadien.

Der Behandlungsansatz hängt stark vom Stadium, Subtyp und davon ab, wie viel der Erkrankung chirurgisch entfernt werden kann. Bei den meisten Patientinnen mit epithelialem Eierstockkrebs umfasst die Behandlung eine Kombination aus Operation und platinbasierter Chemotherapie, wobei die Reihenfolge individuell angepasst wird: Manche Patientinnen werden zuerst operiert (primäre Debulking-Operation) und erhalten danach Chemotherapie, während andere zunächst Chemotherapie erhalten (neoadjuvante Chemotherapie), um den Tumor vor einer Intervall-Debulking-Operation zu verkleinern, insbesondere wenn die Erkrankung bei Diagnose sehr ausgedehnt ist.

Ziel der Operation ist es, möglichst viel sichtbaren Tumor zu entfernen, idealerweise ohne Resttumor zu hinterlassen, da die Menge des nach der Operation verbliebenen Tumors einer der stärksten Prädiktoren für das Behandlungsergebnis ist. Die Standard-Chemotherapie kombiniert meist ein Platinpräparat (wie Carboplatin) mit einem Taxan (wie Paclitaxel), üblicherweise über etwa sechs Zyklen.

Nach Abschluss der initialen Chemotherapie wird vielen Patientinnen eine Erhaltungstherapie angeboten, um den Rückfall hinauszuzögern. Bevacizumab, ein Medikament, das das Wachstum von Blutgefäßen zum Tumor blockiert, kann bei höherem Risiko während und nach der Chemotherapie hinzugefügt werden. PARP-Inhibitoren (wie Olaparib, Niraparib und Rucaparib) werden als Erhaltungstherapie eingesetzt, insbesondere bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation oder HRD-positivem Tumor, wo der Nutzen am stärksten ausgeprägt ist, obwohl manche PARP-Inhibitoren auch breiter eingesetzt werden.

Bei einem Rückfall hängt die Behandlung davon ab, wie lange die letzte platinbasierte Chemotherapie zurückliegt: Krebserkrankungen, die mehr als sechs Monate nach Abschluss der Platintherapie zurückkehren (platinsensibel), werden meist erneut mit platinbasierter Chemotherapie behandelt, manchmal mit Zugabe eines PARP-Inhibitors oder Bevacizumabs, während Krebserkrankungen, die früher zurückkehren (platinresistent), typischerweise mit nicht-platinhaltiger Chemotherapie behandelt werden, manchmal in Kombination mit Bevacizumab oder im Rahmen einer klinischen Studie. Eine fertilitätserhaltende Operation, bei der Gebärmutter und der nicht betroffene Eierstock erhalten bleiben, kann eine Option für sorgfältig ausgewählte Patientinnen mit frühem Stadium sein, die ihre Fruchtbarkeit erhalten möchten.

Das Überleben bei Eierstockkrebs variiert erheblich je nach Stadium, Subtyp und molekularen Merkmalen, und veröffentlichte Statistiken stellen Bevölkerungsdurchschnitte dar, keine Vorhersage für eine einzelne Person. Laut SEER-Daten des US-amerikanischen National Cancer Institute beträgt die gesamte relative 5-Jahres-Überlebensrate bei Eierstockkrebs über alle Stadien hinweg etwa 50%, doch diese Zahl verbirgt eine große Bandbreite je nach Stadium bei Diagnose.

Wird Eierstockkrebs diagnostiziert und ist auf den Eierstock beschränkt (lokalisiert, in etwa Stadium I), liegt die relative 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 90-93%. Bei einer Erkrankung, die sich auf nahegelegene Strukturen oder regionale Lymphknoten ausgebreitet hat, liegt die relative 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 70-75%, während sie bei fernmetastasierter Erkrankung (Stadium IV oder weit verbreitetes Stadium III) bei etwa 30-31% liegt.

Die Ergebnisse werden auch von molekularen Merkmalen beeinflusst: Patientinnen mit BRCA-mutiertem oder HRD-positivem HGSOC sprechen im Allgemeinen besser auf platinbasierte Chemotherapie und PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie an und haben im Durchschnitt ein längeres Überleben als solche mit HRD-negativer Erkrankung. Es ist wichtig, mit Ihrem onkologischen Team zu besprechen, was diese Statistiken für Ihre spezifische Situation bedeuten, da Faktoren wie die Vollständigkeit der operativen Tumorentfernung, das Ansprechen auf Chemotherapie und der allgemeine Gesundheitszustand ebenfalls das individuelle Ergebnis stark beeinflussen.