BRCA2-Gen und Krebs: Testung, Risiko und Behandlung erklärt

BRCA2 steht für BReast CAncer gene 2. Es ist ein Tumorsuppressorgen, das heißt, seine normale Aufgabe besteht darin, Krebs zu verhindern, nicht ihn zu verursachen. Das BRCA2-Protein spielt eine zentrale Rolle bei der Reparatur durch homologe Rekombination, dem Weg, den Zellen nutzen, um Doppelstrangbrüche in der DNA präzise zu beheben – die gefährlichste Art von DNA-Schaden, da beide Stränge der Doppelhelix an derselben Stelle gebrochen sind.

Funktioniert BRCA2 normal, hilft es, ein weiteres Reparaturprotein, RAD51, an der Schadensstelle zu positionieren, sodass der Bruch mithilfe einer unbeschädigten Kopie des Chromosoms als Vorlage repariert werden kann. Ist BRCA2 fehlerhaft – entweder weil eine Person eine veränderte Kopie von einem Elternteil geerbt hat (Keimbahn) oder weil das Gen im Zuge der Tumorentwicklung geschädigt wurde (somatisch) – bricht dieser Reparaturweg zusammen. Zellen sind dann auf fehleranfälligere Ersatzreparaturmethoden angewiesen, wodurch sich Fehler ansammeln können, was über Jahre hinweg zu Krebs führen kann.

BRCA2 wird häufig zusammen mit BRCA1 genannt, und beide werden oft gemeinsam getestet, doch es handelt sich um zwei getrennte Gene auf unterschiedlichen Chromosomen mit unterschiedlicher Biologie. Beide fließen in die homologe Rekombination ein, doch das genaue Muster des Krebsrisikos, das Erkrankungsalter und die Stärke der Verbindung zu Platin und PARP-Inhibitoren unterscheiden sich zwischen den beiden Genen etwas, weshalb ein BRCA2-Befund niemals als gleichbedeutend mit einem BRCA1-Befund gelesen werden sollte.

Wird bei Ihnen eine vererbte BRCA2-Variante festgestellt, bedeutet dies nicht, dass Krebs sicher auftreten wird, aber es bedeutet, dass Ihr Lebenszeitrisiko für mehrere Krebsarten deutlich über dem Durchschnitt liegt, und Ihr Behandlungsteam wird wahrscheinlich erweiterte Vorsorgeuntersuchungen (etwa Brust-MRT früher als in den Standard-Mammographie-Leitlinien vorgesehen), risikoreduzierende Operationsoptionen und für manche Menschen die Teilnahme an Präventionsstudien besprechen. Da die Variante vererbt ist, haben Ihre Eltern, Geschwister und Kinder jeweils eine Wahrscheinlichkeit von etwa fünfzig Prozent, dieselbe Variante zu tragen, weshalb nahen Angehörigen eine Kaskadentestung empfohlen wird.

Haben Sie bereits Krebs und zeigt die Testung eine BRCA2-Veränderung – ob vererbt oder nur im Tumor gefunden –, kann dies den Zugang zu PARP-Inhibitoren im Rahmen zielgerichteter Therapie eröffnen, die Wahl oder Dauer der platinbasierten Chemotherapie beeinflussen und sich auf chirurgische Entscheidungen auswirken, etwa die Erwägung einer beidseitigen Mastektomie oder risikoreduzierenden Operation auf der anderen Seite. Der Befund ist auch relevant dafür, ob Sie für bestimmte klinische Studien infrage kommen, da viele aktuelle Studien bei Eierstock-, Brust-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs Patientinnen und Patienten gezielt nach BRCA- oder HRD-Status einschließen.

Ein negatives Ergebnis schließt das Krebsrisiko nicht aus, da die meisten Krebserkrankungen nicht mit einer vererbten BRCA2-Variante zusammenhängen, und ein negativer Tumortest schließt andere behandlungsrelevante Biomarker nicht aus. Ergebnisse werden daher stets zusammen mit der persönlichen und familiären Vorgeschichte sowie dem übrigen molekularen Profil interpretiert.

Die BRCA2-Testung diagnostiziert keinen Krebs von sich aus; sie ist ein Instrument zur Risikobewertung und ein Biomarker, der zusammen mit Standarddiagnostikmethoden wie Bildgebung, Biopsie und pathologischer Beurteilung eingesetzt wird. Bei Menschen ohne Krebsdiagnose führt ein positives Keimbahnergebnis zu einem individuellen Überwachungsplan, der häufig eine frühere und häufigere Brustbildgebung, die Besprechung einer risikoreduzierenden Mastektomie oder Salpingo-Oophorektomie sowie die Erwägung einer Bauchspeicheldrüsen- und Prostatavorsorge unter geeigneten Umständen umfasst. Bei bereits an Krebs erkrankten Menschen werden die BRCA2- und HRD-Testung üblicherweise bei oder kurz nach der Diagnose beziehungsweise zum Zeitpunkt von Behandlungsentscheidungen durchgeführt, damit die Ergebnisse verfügbar sind, wenn sie den Behandlungsplan beeinflussen können.

Es gibt zwei unterschiedliche Arten der BRCA2-Testung, und es ist wichtig zu wissen, welche davon bei Ihnen durchgeführt wird. Die Keimbahntestung sucht nach einer vererbten Variante, die in jeder Zelle des Körpers vorhanden ist, und wird üblicherweise an einer Blut- oder Speichelprobe durchgeführt; ein positives Ergebnis hat Bedeutung für die gesamte Familie. Die somatische Testung oder Tumortestung untersucht gezielt das Krebsgewebe selbst und kann BRCA2-Veränderungen nachweisen, die ausschließlich im Tumor entstanden sind und an keiner anderen Stelle im Körper vorliegen, das heißt, sie sind nicht vererbbar.

Leitlinien empfehlen im Allgemeinen, eine Keimbahntestung für jede Person mit diagnostiziertem epithelialem Eierstockkrebs in Betracht zu ziehen, ebenso für Menschen mit Brustkrebs in jungem Alter, dreifach negativem Brustkrebs, Brustkrebs bei Männern oder starker Familienanamnese für Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- oder Prostatakrebs, und zunehmend auch für Männer mit metastasiertem oder hochriskantem Prostatakrebs sowie für alle Menschen mit diagnostiziertem Bauchspeicheldrüsenkrebs unabhängig von der Familienanamnese. Die Testung erfolgt mittels Next-Generation-Sequenzierung des BRCA2-Gens, manchmal im Rahmen eines größeren Panels für erbliche Krebserkrankungen, das auch BRCA1 und andere Gene wie PALB2, ATM und CHEK2 umfasst.

Die Tumortestung kann mittels Next-Generation-Sequenzierung von Tumorgewebe nach BRCA2-Mutationen suchen oder gemeinsam mit einem umfassenderen Score zur homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) berichtet werden, der den BRCA1/BRCA2-Status mit einem genomischen Narbenmuster kombiniert, das die gesamte Reparaturkapazität des Tumors widerspiegelt. Dies ist besonders bei Eierstockkrebs relevant, wo häufig nicht nur der BRCA-Status allein, sondern der HRD-Status zur Entscheidung über eine PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie herangezogen wird. Findet ein Tumortest eine BRCA2-Mutation, wird üblicherweise eine anschließende Keimbahntestung empfohlen, um festzustellen, ob die Veränderung vererbt ist, da sich ein erheblicher Anteil der im Tumor entdeckten BRCA2-Mutationen tatsächlich als Keimbahnvarianten herausstellt.

Brustkrebs ist die Krebsart, die am stärksten mit BRCA2 verbunden ist, sowohl bei Frauen als auch bei Männern. Brustkrebs beim Mann ist insgesamt selten, doch ein bedeutender Anteil der Fälle tritt bei Männern auf, die eine BRCA2-Variante tragen, wodurch BRCA2 die häufigste vererbte Ursache für Brustkrebs beim Mann ist und ein Grund, weshalb bei jedem an Brustkrebs erkrankten Mann eine genetische Beratung angeboten wird.

Das Eierstockkrebsrisiko wird durch BRCA2 erhöht, im Allgemeinen etwas weniger stark als durch BRCA1, doch bleibt es einer der Hauptgründe, weshalb jeder Frau mit diagnostiziertem epithelialem Eierstockkrebs unabhängig von Alter oder Familienanamnese eine Keimbahntestung empfohlen wird, da der Befund sowohl ihre eigene Behandlung als auch das Risikobewusstsein ihrer Familie beeinflusst.

Prostatakrebs bei Männern, die eine BRCA2-Variante tragen, wird tendenziell in jüngerem Alter diagnostiziert und verläuft aggressiver als ein typischer Prostatakrebs, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit, sich über die Prostata hinaus auszubreiten. Deshalb empfehlen manche Leitlinien für Männer mit bekannter BRCA2-Variante frühere oder intensivere Gespräche zur Prostatakrebsvorsorge, und die BRCA2-Testung wird heute häufig bei Männern mit metastasiertem Prostatakrebs durchgeführt, um die Behandlung zu steuern.

Das Bauchspeicheldrüsenkrebsrisiko wird durch BRCA2 erhöht, und da Bauchspeicheldrüsenkrebs oft erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird, unterstützen manche Leitlinien die Keimbahntestung bei jeder Person mit diagnostiziertem Bauchspeicheldrüsenkrebs, da ein BRCA2-Befund den Zugang zu platinhaltigen Chemotherapiestrategien und einer PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie eröffnen kann.

Das Melanomrisiko ist bei BRCA2-Trägerinnen und -Trägern leicht erhöht, was eine weniger bekannte Assoziation als die übrigen ist, jedoch bei der Vorsorgeberatung für bestätigte Trägerinnen und Träger berücksichtigt wird.

Für Menschen mit Krebs und bestätigter BRCA2-Veränderung umfassen die Behandlungsoptionen typischerweise platinbasierte Chemotherapieschemata, eine PARP-Inhibitor-Therapie entweder allein oder als Erhaltungstherapie nach Chemotherapie sowie die für die jeweilige Krebsart und das jeweilige Stadium geeigneten Standardbehandlungen wie Operation, Bestrahlung und Hormontherapie. Für nicht erkrankte Trägerinnen und Träger stehen Prävention und Früherkennung im Mittelpunkt der Optionen: erweiterte bildgebende Vorsorge, risikoreduzierende Operationen, Lebensstilberatung und, sofern verfügbar, die Teilnahme an Präventionsstudien. In jedem Fall werden Entscheidungen individuell auf Basis von Alter, Familienplanungszielen, persönlicher Risikobereitschaft und der spezifischen Krebsdiagnose getroffen und am besten im Gespräch sowohl mit einer genetischen Beratungsstelle als auch mit einem in erblichen Krebssyndromen erfahrenen onkologischen Behandlungsteam entwickelt.