Was sind Krebs-Biomarker und warum sind sie wichtig?

Ein Biomarker ist jede Größe, die objektiv gemessen und als Indikator für einen normalen Vorgang, eine Erkrankung oder ein Therapieansprechen genutzt werden kann. In der Onkologie ist damit meist etwas gemeint, das im Tumor selbst oder in einer Körperflüssigkeit gemessen wird, die den Tumor widerspiegelt.

Biomarker existieren auf mehreren biologischen Ebenen. Auf DNA-Ebene sind das Mutationen (ein „Schreibfehler“ in einem Gen, etwa KRAS G12C), Amplifikationen (zu viele Kopien eines Gens, etwa HER2-Amplifikation), Deletionen sowie Fusionen und Umlagerungen, bei denen zwei Gene abnorm verschmelzen, wie bei ALK. Auf Proteinebene zählt die Menge eines Proteins auf der Oberfläche der Tumorzellen, gemessen zum Beispiel als PD-L1-Expressionsscore oder als HER2-Immunhistochemie-Score. Auf der Ebene übergreifender Signaturen gehören dazu Mikrosatelliteninstabilität (MSI), Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR), Tumormutationslast (TMB) und homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) — Muster, die beschreiben, wie die DNA-Reparatur eines Tumors insgesamt arbeitet, statt auf ein einzelnes Gen zu zeigen.

Wichtig ist die Herkunft der Veränderung. Somatische Biomarker entstehen im Laufe des Lebens im Tumor und finden sich nur in Krebszellen; sie werden nicht an Kinder weitergegeben. Keimbahn-Biomarker sind ererbte Varianten in allen Körperzellen und betreffen deshalb auch Blutsverwandte. BRCA1 und BRCA2 können in beide Kategorien fallen — ein Grund, molekularpathologische Befunde sorgfältig zu lesen.

Für Sie als Patientin oder Patient hat die Biomarkertestung drei praktische Folgen. Erstens Zugang: Ein positiver prädiktiver Marker kann eine zielgerichtete Tablette oder eine Immuntherapie erschließen, die sonst nie angeboten worden wäre — teils mit besserer Verträglichkeit als eine Chemotherapie. Zweitens Vermeidung: Ein Befund, der zeigt, dass eine Wirkstoffklasse nicht hilft — etwa eine RAS-Mutation beim Darmkrebs, die Anti-EGFR-Antikörper ausschließt —, bewahrt vor Nebenwirkungen und Zeitverlust. Drittens Optionen: Viele klinische Studien, auch frühe Phasen mit den neuesten Substanzen, wählen Teilnehmende nach dem molekularen Profil aus.

Die Testpraxis ist nicht einheitlich. Verfügbarkeit, Panelgröße, Bearbeitungszeit und Kostenübernahme unterscheiden sich deutlich zwischen Kliniken und Ländern, und eine erneute Testung bei Progress erfolgt nicht überall automatisch. Konkret nachzufragen, was getestet wurde, ist kein Misstrauen gegenüber dem Team, sondern moderner onkologischer Standard — und oft das Wirksamste, was Betroffene selbst tun können, um ihre Optionen zu erweitern.

Die Testung beginnt meist mit Tumorgewebe aus einer Biopsie oder Operation. Das Gewebe wird in Paraffin eingebettet und archiviert, sodass Material eines früheren Eingriffs häufig ohne neue Operation nachuntersucht werden kann, sofern genügend Tumorgewebe ausreichender Qualität vorhanden ist. Reicht das Gewebe nicht aus, ist eine Entnahme zu riskant oder ist das Material durch den Krankheitsverlauf überholt, kommt eine Liquid Biopsy infrage: eine Blutprobe, in der zirkulierende Tumor-DNA analysiert wird.

Verschiedene Labormethoden beantworten verschiedene Fragen. Die Immunhistochemie (IHC) färbt einen Gewebeschnitt mit Antikörpern und zeigt die Proteinmenge; sie ist der Standardschritt für HER2 und PD-L1. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zählt Genkopien oder erkennt Umlagerungen und bestätigt häufig unklare HER2-Befunde oder ALK-Fusionen. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) findet schnell und günstig eine definierte Liste bekannter Mutationen. Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) liest viele Gene parallel und ist Grundlage der umfassenden genomischen Profilierung; ein breites Panel kann Mutationen, Fusionen, Amplifikationen, MSI und TMB aus einer Probe berichten.

Die Bearbeitungszeit beträgt üblicherweise ein bis drei Wochen, bei großen Panels oder Versand an ein Referenzlabor länger. Das Ergebnis kommt als molekularpathologischer Befund mit den einzelnen Varianten, ihrer genauen Notation, ihrer klinischen Bedeutung und oft den zugehörigen Therapien und Studien. Varianten unklarer Signifikanz sind häufig und bedeuten keinen Fehler im Befund — die Evidenz reicht schlicht noch nicht aus, um darauf zu handeln.

Manche Biomarker sind vor allem bei einer Erkrankung relevant, andere gelten tumorunabhängig. Die folgenden Beispiele begegnen Patientinnen und Patienten am häufigsten.

KRAS gehört zu den am häufigsten mutierten Genen in der Onkologie. Es wirkt als Ein-/Ausschalter für Wachstumssignale; eine Mutation blockiert den Schalter im Zustand „an“. KRAS-Mutationen finden sich in etwa neun von zehn duktalen Adenokarzinomen der Bauchspeicheldrüse, in rund einem Drittel bis der Hälfte der Darmkrebse und in etwa einem Viertel der nichtkleinzelligen Lungenkarzinome. Die genaue Variante zählt: G12C ist in mehreren Situationen mit zugelassenen Inhibitoren adressierbar, während andere Varianten wie G12D Gegenstand intensiver Studienaktivität sind.

EGFR ist der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor. Aktivierende EGFR-Mutationen — meist Exon-19-Deletionen und die Punktmutation L858R — kommen bei einem erheblichen Anteil der Lungenadenokarzinome vor und sind bei Menschen ostasiatischer Herkunft sowie bei Nie-Rauchern deutlich häufiger. Sie sagen ein starkes Ansprechen auf orale EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren voraus.

HER2 ist ein Wachstumsrezeptor, der bei Genamplifikation oder Proteinüberexpression überaktiv wird. Klassisch betrifft das etwa 15 bis 20 Prozent der Brustkrebse sowie einen Teil der Magen- und Speiseröhrenkarzinome; Anti-HER2-Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate haben die Ergebnisse dort deutlich verbessert. HER2-Veränderungen treten auch bei Lungen-, Darm-, Gallenwegs- und anderen Tumoren auf, und eine niedrige HER2-Expression ist beim Mammakarzinom inzwischen klinisch nutzbar.

BRCA1 und BRCA2 sind DNA-Reparaturgene. Fallen sie aus, verliert die Zelle einen wichtigen Mechanismus zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen. Erbliche Defekte erhöhen das Risiko für Brust-, Eierstock-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und weitere Krebserkrankungen; sie kommen auch somatisch im Tumor vor. Derselbe Reparaturdefekt macht solche Tumoren besonders empfindlich für Platinchemotherapie und PARP-Inhibitoren — ein Prinzip, das als synthetische Letalität bekannt ist.

PD-L1 ist ein Protein, mit dem manche Tumoren Immunzellen abschalten, die sie sonst angreifen würden. Es wird immunhistochemisch bestimmt und als Score wie TPS oder CPS berichtet, wobei die Schwellenwerte je nach Tumorart und Medikament unterschiedlich sind. Eine hohe PD-L1-Expression erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens von Immuncheckpoint-Inhibitoren, besonders bei Lungenkrebs, Kopf-Hals-Tumoren, Magenkrebs und weiteren Entitäten — der Marker ist jedoch unvollkommen, und auch Tumoren mit niedriger Expression sprechen manchmal an.

Ergänzend verdienen MSI-high und dMMR Erwähnung, weil sie tumorunabhängig gelten: Wo immer sie auftreten — bei Darm-, Endometrium-, Magen- oder anderen Karzinomen —, sagen sie eine relevante Chance auf Nutzen durch Immuntherapie voraus.

Biomarkerbefunde beeinflussen die Behandlung auf vier wiederkehrende Weisen. Sie können eine zielgerichtete Therapie auswählen, etwa wenn eine EGFR-Mutation in der Erstlinie zu einem oralen Tyrosinkinase-Inhibitor statt zur Chemotherapie führt. Sie können eine Immuntherapie begründen, etwa bei hoher PD-L1-Expression oder MSI-high-Status. Sie können eine Therapie ausschließen, etwa wenn eine RAS-Mutation beim Darmkrebs zeigt, dass Anti-EGFR-Antikörper nicht helfen. Und sie können eine klinische Studie eröffnen, da molekular selektierte Studien in frühen Phasen heute die Regel sind.

Auch die Therapiereihenfolge hängt von Biomarkern ab. In vielen zielgerichteten Situationen wird bis zum Auftreten einer Resistenz behandelt; eine erneute Testung an neuem Gewebe oder an zirkulierender Tumor-DNA kann dann den Resistenzmechanismus zeigen und auf ein Medikament der nächsten Generation verweisen, statt zur Chemotherapie zurückzukehren. Deshalb ist Biomarkertestung kein einmaliges Ereignis bei Diagnosestellung, sondern ein Prozess, der an wichtigen Entscheidungspunkten wiederholt werden kann.

Ein Befund sollte stets zusammen mit dem übrigen klinischen Bild interpretiert werden: Stadium, Organfunktion, Vortherapien, Allgemeinzustand, Beschwerden und persönliche Prioritäten. Kein Marker allein bestimmt den Plan. Die Besprechung im interdisziplinären Tumorboard und eine Zweitmeinung an einem Zentrum mit Erfahrung für die konkrete Veränderung sind sinnvolle Schritte, wenn ein Befund ungewöhnlich ist oder die empfohlene Option vor Ort nicht verfügbar ist.