EGFR-Mutationen bei Krebs: Bedeutung für die Behandlung

EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) sitzt an der äußeren Zellmembran und wird aktiviert, wenn ein Wachstumsfaktor an ihn bindet, was eine Kette interner Signale auslöst, die der Zelle mitteilen, zu wachsen und sich zu teilen. Dieser Signalweg ist für normale Gewebereparatur und Entwicklung essenziell, aber wenn das EGFR-Gen mutiert, kann der Rezeptor dauerhaft aktiv bleiben, auch ohne dass ein Wachstumssignal eintrifft — die Zelle wird zu unkontrollierter Vermehrung getrieben.

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom häufen sich die wichtigsten EGFR-Veränderungen in der Tyrosinkinase-Domäne des Gens. Exon-19-Deletionen, bei denen ein kurzer DNA-Abschnitt entfernt wird, machen etwa die Hälfte der EGFR-mutierten Fälle aus. Die L858R-Punktmutation, ein Austausch einer einzelnen Aminosäure in Exon 21, macht den größten Teil des Rests aus. Zusammen werden diese oft als „klassische" oder „häufige" EGFR-Mutationen bezeichnet. Eine kleinere, aber klinisch eigenständige Gruppe trägt Exon-20-Insertionsmutationen — zusätzliches genetisches Material, das in einen anderen Teil des Gens eingefügt wird; diese Tumoren verhalten sich anders und waren bis vor relativ kurzer Zeit schwerer mit Standard-EGFR-TKI zu behandeln.

Mit der Zeit entwickeln Tumoren unter EGFR-TKI-Behandlung häufig neue Mutationen, die die Rezeptoraktivität trotz des Medikaments wiederherstellen — ein Kennzeichen erworbener Resistenz. T790M, ein Austausch in Exon 20, der die wirksame Bindung von TKI der ersten und zweiten Generation blockiert, ist der häufigste Resistenzmechanismus nach einer Behandlung früherer Generationen, wobei auch andere Mechanismen wie MET-Amplifikation und histologische Transformation vorkommen.

Wird bei Ihrem Tumor eine EGFR-Mutation festgestellt, bedeutet dies in der Regel, dass Ihr Behandlungsteam einen EGFR-TKI als bevorzugte Behandlungsoption in Betracht zieht, anstatt mit einer Chemotherapie zu beginnen, insbesondere wenn der Krebs fortgeschritten ist oder gestreut hat (metastasiert). Die spezifische Mutation spielt eine Rolle: Exon-19-Deletionen und L858R werden etwas anders behandelt als Exon-20-Insertionen, die möglicherweise besser auf neuere, insertionsspezifische Therapien ansprechen.

Wenn Sie bereits einen EGFR-TKI erhalten haben und der Krebs wieder zu wachsen beginnt, wird Ihr Onkologe wahrscheinlich eine erneute Biomarker-Testung empfehlen — manchmal über eine neue Gewebebiopsie, manchmal über eine blutbasierte Flüssigbiopsie —, um nach Resistenzmutationen wie T790M zu suchen. Das Auffinden eines spezifischen Resistenzmechanismus kann auf einen EGFR-TKI der nächsten Generation oder eine andere Behandlungsstrategie hindeuten, anstatt sofort auf Chemotherapie umzustellen.

Wenn Ihr Krebs im Dickdarm, Enddarm oder im Kopf-Hals-Bereich liegt, hat ein EGFR-Ergebnis eine andere Bedeutung: Es bestimmt in der Regel nicht allein die Eignung für eine Anti-EGFR-Antikörpertherapie, markiert aber EGFR als relevanten Signalweg, der zusammen mit anderen Biomarkern wie RAS und BRAF mit Ihrem Team besprochen werden sollte.

Die EGFR-Mutationstestung ist selbst kein Krebsdiagnosetest; sie erfolgt, nachdem ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (oder ein anderer EGFR-relevanter Krebs) bereits durch Biopsie und pathologische Untersuchung diagnostiziert wurde, im Rahmen der Charakterisierung des molekularen Tumorprofils. Das Ergebnis wird zusammen mit Stadium, Histologie und anderen Biomarkern wie PD-L1 und ALK berichtet, um ein vollständiges Behandlungsbild zu erstellen. Ein pathologischer oder molekularer Bericht listet die spezifisch nachgewiesene EGFR-Veränderung unter Verwendung der Standardnomenklatur (zum Beispiel „Exon-19-Deletion" oder „L858R") auf, die Ihr Onkologe verwendet, um Sie der am besten geeigneten zielgerichteten Therapie zuzuordnen.

Die EGFR-Testung bei Lungenkrebs erfolgt in der Regel an Tumorgewebe aus Biopsie oder Operation mittels Sequenzierungs-Panels der nächsten Generation (NGS), die Exon-19-Deletionen, L858R, Exon-20-Insertionen und andere seltenere Varianten in einem einzigen Lauf erkennen können. Auch gezielte PCR-basierte Tests kommen zum Einsatz, insbesondere wenn ein schnelles Ergebnis benötigt wird oder nur häufige Mutationen bestätigt oder ausgeschlossen werden müssen. Ist Gewebe knapp, schwer sicher zu gewinnen oder wird eine erneute Probenentnahme zur Resistenzprüfung benötigt, kann eine Flüssigbiopsie, die zirkulierende Tumor-DNA aus einer Blutprobe analysiert, viele EGFR-Mutationen einschließlich T790M nachweisen, wobei eine negative Flüssigbiopsie die Mutation nicht vollständig ausschließt und eine Gewebetestung weiterhin empfohlen werden kann.

Leitlinien empfehlen die EGFR-Testung praktisch für alle Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenadenokarzinom, und sie wird zunehmend auch bei manchen plattenepithelialen oder gemischten Histologien in Betracht gezogen, insbesondere bei Nie-Rauchern. Ergebnisse liegen je nach Methode und Labor meist nach ein bis zwei Wochen vor.

Beim Darmkrebs wurde die EGFR-Proteinexpression mittels Immunhistochemie historisch genutzt, sagt jedoch das Ansprechen auf Anti-EGFR-Antikörper nicht zuverlässig voraus und wurde weitgehend durch die Testung von RAS- (KRAS, NRAS) und BRAF-Mutationen ersetzt, die tatsächlich Nutzen oder fehlenden Nutzen dieser Medikamente vorhersagen. Beim Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich ist die EGFR-Expression nahezu universell, weshalb die formale EGFR-Testung bei der Behandlungsauswahl eine weniger zentrale Rolle spielt als bei Lungenkrebs.

EGFR-Mutationen sind klinisch am bedeutsamsten beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, insbesondere beim Adenokarzinom, wo sie insgesamt bei einer bedeutsamen Minderheit der Fälle gefunden werden und deutlich häufiger bei Patienten, die nie geraucht haben, bei Frauen und bei Menschen ostasiatischer Abstammung auftreten. Innerhalb des NSCLC sind Exon-19-Deletionen und L858R die klassischen Mutationen, die den Einsatz von EGFR-TKI in der Erstlinie antreiben, während Exon-20-Insertionen eine kleinere Untergruppe bilden, die historisch resistent gegen Standard-EGFR-TKI war, nun aber mit neueren, insertionsspezifischen Wirkstoffen behandelt wird.

Außerhalb des Lungenkrebses ist EGFR beim Darmkrebs relevant, wo der Rezeptor ein Ziel monoklonaler Antikörpertherapie ist, obwohl, wie erwähnt, die Behandlungsauswahl dort hauptsächlich vom RAS- und BRAF-Mutationsstatus abhängt und nicht vom EGFR-Expressionsniveau. EGFR ist auch beim Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich sehr relevant, wo die EGFR-gerichtete Antikörpertherapie eine etablierte Rolle in Kombination mit Strahlentherapie oder Chemotherapie in verschiedenen Situationen hat. Seltenere EGFR-Veränderungen, einschließlich Amplifikation, werden auch beim Glioblastom und anderen Tumorarten untersucht, wobei die zielgerichtete Therapie dort weniger etabliert ist.

EGFR-gerichtete Therapien werden im Allgemeinen nach Generationen beschrieben. EGFR-TKI der ersten Generation blockieren den Rezeptor reversibel und waren der ursprüngliche Behandlungsstandard für klassische EGFR-Mutationen. EGFR-TKI der zweiten Generation binden fester und irreversibel und bieten eine breitere Wirksamkeit gegen einige seltene Mutationen, jedoch oft mit stärkeren Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt und an der Haut. EGFR-TKI der dritten Generation wurden speziell entwickelt, um gegen T790M-resistente Tumoren wirksam zu bleiben und dabei normales EGFR in gesundem Gewebe zu schonen; einer dieser Wirkstoffe wird heute je nach individueller Situation sowohl als Erstbehandlungsoption bei klassischen Mutationen als auch nach Auftreten einer Resistenz breit eingesetzt.

Für Exon-20-Insertionsmutationen wurden eigene Inhibitoren und eine antikörperbasierte Option entwickelt, da ältere TKI gegen diese Untergruppe oft weniger wirksam sind; die Wahl hängt von der Vorbehandlung, der spezifischen Insertionsvariante und dem Krankheitsverlauf ab. Entwickelt sich unter einem beliebigen EGFR-TKI eine Resistenz, umfassen die Optionen den Wechsel zu einem TKI einer anderen Generation, abgestimmt auf die neu festgestellte Resistenzmutation, Kombinationsstrategien, die zielgerichtete Therapie mit anderen Wirkstoffen kombinieren, oder den Übergang zur Chemotherapie, manchmal mit Immuntherapie, insbesondere wenn kein behandelbarer Resistenzmechanismus gefunden wird.

Beim Darmkrebs werden monoklonale Anti-EGFR-Antikörper in Kombination mit Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung mit RAS/BRAF-Wildtyp eingesetzt. Bei Kopf-Hals-Tumoren kann ein EGFR-gerichteter Antikörper bei lokal fortgeschrittener Erkrankung mit Strahlentherapie oder bei rezidivierender oder metastasierter Erkrankung mit Chemotherapie kombiniert werden. In all diesen Situationen werden in klinischen Studien weiterhin neue EGFR-gerichtete Kombinationen und Wirkstoffe der nächsten Generation getestet, und die Frage nach der Eignung für eine klinische Studie ist ein sinnvoller Teil jeder Diskussion über Behandlungsoptionen.