Lungenkrebs: NSCLC, SCLC, Biomarker und Behandlung

Lungenkrebs entsteht, wenn Zellen, die die Atemwege oder das Lungengewebe auskleiden, abnormal wachsen und sich teilen und einen Tumor bilden, der die normale Lungenfunktion beeinträchtigen und sich im Laufe der Zeit auf Lymphknoten oder entfernte Organe ausbreiten kann. Er wird grob in zwei Hauptkategorien unterteilt, je nachdem, wie die Krebszellen unter dem Mikroskop aussehen: das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), das etwa 80 bis 85 Prozent der Fälle ausmacht, und das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC), das den größten Teil des Rests ausmacht.

Das NSCLC selbst umfasst mehrere histologische Subtypen, wobei das Adenokarzinom am häufigsten ist, gefolgt vom Plattenepithelkarzinom und, seltener, dem großzelligen Karzinom. Diese Subtypen unterscheiden sich darin, wo sie typischerweise in der Lunge entstehen, in ihrem Zusammenhang mit dem Rauchen und darin, welche molekularen Veränderungen am wahrscheinlichsten gefunden werden. Insbesondere das Adenokarzinom ist der Subtyp, der am häufigsten mit targetierbaren Treibermutationen assoziiert ist, und auch der Typ, der am häufigsten bei Menschen auftritt, die nie geraucht haben.

Das SCLC verhält sich ganz anders. Es neigt dazu, schnell zu wachsen, sich früh auszubreiten, und ist stark mit dem Zigarettenrauchen assoziiert. Da es selten durch eine einzelne targetierbare Mutation angetrieben wird, beruht seine Behandlung vorwiegend auf Chemotherapie und Immuntherapie und nicht auf den gezielten oralen Medikamenten, die beim molekular definierten NSCLC eingesetzt werden.

Beide Arten von Lungenkrebs können sich über Monate oder Jahre hinweg unbemerkt entwickeln, bevor sie spürbare Symptome verursachen, was größtenteils daran liegt, dass die Lunge relativ wenige schmerzempfindliche Nerven und eine erhebliche funktionelle Reserve besitzt. Dies ist einer der Gründe, warum Lungenkrebs häufig erst in einem späteren Stadium diagnostiziert wird, und warum Screening-Programme für Hochrisikopersonen zu einem wichtigen Instrument der öffentlichen Gesundheit geworden sind.

Unabhängig vom Subtyp löst eine bestätigte Lungenkrebsdiagnose heute typischerweise eine Reihe weiterer Untersuchungen, bildgebender Verfahren zur Stadieneinteilung und molekularer Profilierung des Tumorgewebes aus, die alle zusammen einen individualisierten Behandlungsplan formen, statt eines einheitlichen Ansatzes für alle.

Die Diagnose Lungenkrebs kann überwältigend wirken, aber es ist wichtig zu wissen, dass die Behandlung heute weitaus individueller ist als noch vor einem Jahrzehnt. Der spezifische Typ des Lungenkrebses, sein Stadium und zunehmend sein molekularer Fingerabdruck bestimmen, welche Behandlungen bei Ihnen wahrscheinlich am besten wirken, statt eines einzigen Standardschemas für alle.

Wenn Sie ein NSCLC haben, fragen Sie Ihr Behandlungsteam, ob Ihr Tumor auf behandelbare Mutationen wie EGFR, ALK oder ROS1 getestet wurde und wie Ihr PD-L1-Ergebnis ausfiel, denn diese Ergebnisse können den Weg zu zielgerichteten Therapien oder bestimmten Immuntherapiekombinationen eröffnen. Wenn Sie ein SCLC haben, wird sich die Behandlungsplanung stärker auf das Ausmaß der Erkrankung und die Kombination von Chemotherapie mit Immuntherapie oder Strahlentherapie konzentrieren, sofern angemessen.

In jedem Fall ist es sinnvoll, nach klinischen Studien, unterstützenden Behandlungsmöglichkeiten für Symptome wie Atemnot oder Erschöpfung sowie danach zu fragen, wie Ihre spezifischen Testergebnisse den Ihnen empfohlenen Plan beeinflusst haben.

Viele Lungenkrebsarten verursachen in den frühesten Stadien keine Symptome, was ein wesentlicher Grund dafür ist, dass die Erkrankung oft später entdeckt wird, als es Ärzte gerne hätten. Wenn Symptome auftreten, gehören zu den häufigsten ein anhaltender oder sich verschlimmernder Husten, Bluthusten oder blutig verfärbter Auswurf, Brustschmerzen, die sich bei tiefem Atmen oder Husten verschlimmern können, und Kurzatmigkeit.

Weitere mögliche Symptome sind Heiserkeit, wiederkehrende Atemwegsinfektionen wie Bronchitis oder Lungenentzündung, unerklärlicher Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit und anhaltende Erschöpfung. Manche Menschen bemerken ein neues Keuchen oder eine Veränderung des Charakters eines langjährigen Raucherhustens.

Wenn sich der Krebs über die Lunge hinaus ausgebreitet hat, können Symptome den Ort der Ausbreitung widerspiegeln, zum Beispiel Knochenschmerzen, Kopfschmerzen oder neurologische Veränderungen, wenn die Erkrankung das Gehirn erreicht hat. Ein relativ charakteristisches Symptommuster, das Pancoast-Syndrom, das durch Tumoren an der Lungenspitze verursacht wird, kann Schulterschmerzen, Armschwäche und ein herabhängendes Augenlid auf einer Seite hervorrufen.

Da sich diese Symptome mit vielen häufigen, weniger schwerwiegenden Erkrankungen überschneiden, werden sie manchmal eine Zeit lang übersehen oder einer rauchbedingten Bronchitis zugeschrieben, bevor sie untersucht werden. Jedes neue oder anhaltende Atemwegssymptom, das länger als ein paar Wochen dauert, insbesondere bei Personen mit Raucheranamnese oder anderen Risikofaktoren, verdient eine zeitnahe ärztliche Abklärung.

Lungenkrebs entsteht, wenn sich genetische Schäden in den Zellen, die die Atemwege auskleiden, ansammeln und die normalen Kontrollen des Zellwachstums und der Zellteilung stören. Tabakrauch ist weltweit mit Abstand die bedeutendste Ursache und enthält Dutzende von Chemikalien, die die DNA von Lungenzellen direkt schädigen können; das Risiko steigt mit der Anzahl der Raucherjahre und der Rauchintensität und sinkt nach dem Rauchstopp allmählich, kehrt aber typischerweise nicht vollständig auf das Niveau eines Nierauchers zurück.

Nicht aller Lungenkrebs ist jedoch rauchbedingt. Ein bedeutender Teil der Fälle, insbesondere Adenokarzinome bei Frauen und bei Menschen ostasiatischer Abstammung, tritt bei Menschen auf, die nie geraucht haben. Viele dieser Krebsarten werden durch spezifische ererbte oder erworbene genetische Veränderungen wie EGFR-Mutationen oder ALK-Genumlagerungen ausgelöst, die offenbar unabhängig von der Tabakexposition entstehen und stattdessen spontane oder umweltbedingte Veränderungen in bestimmten Genen widerspiegeln, die das Zellwachstum steuern.

Auf molekularer Ebene wird Lungenkrebs oft anhand seiner „Treiber“-Veränderung beschrieben, einer einzelnen genetischen Veränderung, die den anfänglichen und fortlaufenden Antrieb für das Wachstum des Krebses liefert. Häufige Treiber beim NSCLC sind Mutationen in EGFR und KRAS sowie Umlagerungen unter Beteiligung von ALK, ROS1 und seltener der Gene RET oder NTRK. Die Identifizierung dieser Treiber ist zentral für die moderne Behandlung geworden, da viele direkt mit spezifischen Medikamenten angegriffen werden können.

Das kleinzellige Lungenkarzinom weist ein anderes molekulares Profil auf, das typischerweise einen Funktionsverlust von Tumorsuppressorgenen wie TP53 und RB1 betrifft, statt eines einzelnen targetierbaren Treibers, was erklärt, warum zielgerichtete Therapien in seiner Behandlung eine viel geringere Rolle spielen.

Zigarettenrauchen bleibt der mit Abstand größte Risikofaktor für Lungenkrebs, der für die Mehrheit der Fälle weltweit verantwortlich ist, und dazu gehört auch die Belastung durch Passivrauch bei Nichtrauchern, die mit Rauchern zusammenleben oder arbeiten. Andere eingeatmete Belastungen erhöhen ebenfalls das Risiko, darunter Radon (ein natürlich vorkommendes radioaktives Gas, das sich in Häusern ansammeln kann), Asbest, bestimmte Industriechemikalien, Dieselabgase und langfristige Belastung durch Luftverschmutzung.

Zu den nicht veränderbaren Risikofaktoren gehören ein zunehmendes Alter, da die meisten Lungenkrebsfälle bei Menschen über 60 diagnostiziert werden, sowie eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Lungenkrebs. Eine frühere Strahlentherapie am Brustkorb, beispielsweise zur Behandlung eines anderen Krebses, kann das Risiko in den folgenden Jahrzehnten ebenfalls erhöhen.

Bestimmte Gruppen weisen ein erhöhtes Risiko durch eine Kombination aus umweltbedingten und biologischen Einflüssen auf; so haben beispielsweise nichtrauchende Frauen ostasiatischer Abstammung ein vergleichsweise höheres Risiko, ein EGFR-mutiertes Lungenadenokarzinom zu entwickeln. Chronische Lungenerkrankungen wie die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Lungenfibrose sind ebenfalls unabhängig von der Raucheranamnese mit einem höheren Lungenkrebsrisiko verbunden.

Während viele dieser Risikofaktoren nicht verändert werden können, bleibt der Rauchstopp der wirkungsvollste veränderbare Schritt, den eine Person unternehmen kann, um ihr zukünftiges Risiko zu senken, und die Vermeidung bekannter beruflicher und häuslicher Belastungen wie Radon und Asbest kann das Risiko im Laufe der Zeit weiter senken.

Die Diagnose beginnt in der Regel, wenn eine Auffälligkeit auf einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder einer CT-Untersuchung entdeckt wird, entweder aufgrund von Symptomen oder im Rahmen eines Lungenkrebs-Screenings bei einer Person mit hohem Risiko. Da die Bildgebung allein Krebs nicht bestätigen kann, ist eine Biopsie erforderlich, um Gewebe für die mikroskopische Untersuchung zu gewinnen.

Gewebe kann je nach Lage des Tumors auf verschiedene Weise gewonnen werden, unter anderem durch eine Bronchoskopie (Einführen eines dünnen Endoskops durch die Atemwege), eine CT-gesteuerte Nadelbiopsie durch die Brustwand oder, seltener, eine chirurgische Biopsie. In manchen Fällen kann auch eine Probe der Flüssigkeit um die Lunge (Pleuraerguss) oder ein vergrößerter Lymphknoten diagnostisches Material liefern.

Sobald der Krebs bestätigt ist, wird die Gewebeprobe untersucht, um den histologischen Subtyp zu bestimmen (zum Beispiel Adenokarzinom versus Plattenepithelkarzinom versus kleinzelliges Karzinom), und beim NSCLC wird sie in der Regel zur molekularen Testung und PD-L1-Bestimmung eingeschickt. Zusätzliche Bildgebung, wie PET-CT und manchmal eine MRT des Gehirns, wird eingesetzt, um festzustellen, ob sich der Krebs über die Lunge hinaus ausgebreitet hat, was für die Stadieneinteilung und Behandlungsplanung unerlässlich ist.

In manchen Fällen wird ein Verfahren namens Mediastinoskopie oder endobronchialer Ultraschall (EBUS) eingesetzt, um Lymphknoten im Brustkorb zu untersuchen und genauer zu bestimmen, ob sich der Krebs dorthin ausgebreitet hat, was den empfohlenen Behandlungsansatz erheblich verändern kann.

Das NSCLC wird nach dem TNM-System eingeteilt, das die Größe und lokale Ausdehnung des Primärtumors (Tumour), die Ausbreitung des Krebses auf regionale Lymphknoten (Nodes) und das Vorliegen von Fernmetastasen (Metastasis) berücksichtigt. Diese Faktoren werden zu Gesamtstadien zusammengefasst, die von Stadium I (kleine, lokalisierte Tumoren) über Stadium II und III (zunehmend größere Tumoren und/oder Lymphknotenbefall) bis zu Stadium IV (Krebs, der sich auf entfernte Organe wie Leber, Knochen, Gehirn oder die andere Lunge ausgebreitet hat) reichen.

Das Stadium beeinflusst den Behandlungsansatz und die Prognose maßgeblich. NSCLC im Stadium I und II wird im Allgemeinen mit kurativer Absicht behandelt, typischerweise durch eine Operation. Die Erkrankung im Stadium III ist variabler, wird oft als „lokal fortgeschritten“ bezeichnet und kann je nach genauer Ausdehnung im Brustkorb eine Kombination aus Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation und Immuntherapie umfassen. Die Erkrankung im Stadium IV gilt als fortgeschritten oder metastasiert und wird im Allgemeinen mit systemischen Therapien behandelt, die darauf abzielen, den Krebs möglichst lange zu kontrollieren und Symptome zu lindern.

Das kleinzellige Lungenkarzinom wird traditionell nach einem einfacheren zweistufigen System eingeteilt: die begrenzte Erkrankung (limited stage), bei der der Krebs auf eine Seite des Brustkorbs beschränkt ist und in einem einzigen Bestrahlungsfeld erfasst werden kann, und die ausgedehnte Erkrankung (extensive stage), bei der sich der Krebs weiter ausgebreitet hat, einschließlich auf die andere Lunge oder entfernte Organe. Viele Ärzte wenden zusätzlich zu dieser einfacheren Einteilung auch das TNM-System auf das SCLC an, insbesondere bei frühen Stadien, bei denen eine Operation in Betracht gezogen wird.

Die Stadieneinteilung ist nicht nur eine Bezeichnung; sie ist der wichtigste Faktor, der bestimmt, ob die Behandlung auf Heilung oder auf langfristige Krankheitskontrolle abzielt, und sie prägt im Wesentlichen jede nachfolgende Behandlungsentscheidung.

Beim NSCLC, insbesondere bei nicht-plattenepithelialen Subtypen wie dem Adenokarzinom, ist die molekulare Testung von Tumorgewebe ein Standardbestandteil der diagnostischen Abklärung bei allen Personen mit fortgeschrittener Erkrankung und wird zunehmend auch früher eingesetzt. Diese Testung, die oft mittels Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) durchgeführt wird, sucht nach Veränderungen in Genen wie EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, MET, RET, HER2 und NTRK, von denen jedes mit einer spezifischen zugelassenen oder in Erprobung befindlichen zielgerichteten Therapie verbunden sein kann.

EGFR-Mutationen finden sich in einem bedeutenden Anteil der Lungenadenokarzinome, häufiger bei Nierauchern, Frauen und Menschen ostasiatischer Abstammung, und werden mit oralen EGFR-gerichteten Medikamenten kombiniert. ALK- und ROS1-Umlagerungen sind zwar seltener, identifizieren aber Patienten, die typischerweise gut auf spezifische zielgerichtete Inhibitoren ansprechen. KRAS-Mutationen, die historisch als schwer direkt angreifbar galten, haben jetzt für einen bestimmten KRAS-Varianten (G12C) bei manchen Patienten spezifische zielgerichtete Therapieoptionen.

Neben der molekularen Testung wird die Immunhistochemie eingesetzt, um die PD-L1-Expression auf Tumorzellen zu messen, angegeben als Prozentsatz der positiv gefärbten Zellen. Dieses Ergebnis hilft, die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie vorherzusagen, entweder allein oder in Kombination mit Chemotherapie, bei Tumoren ohne targetierbare Treibermutation.

Wenn Gewebe begrenzt ist oder eine erneute Biopsie schwierig ist, kann ein blutbasierter Flüssigbiopsie-Test, der zirkulierende Tumor-DNA nachweist, die gewebebasierte molekulare Testung ergänzen oder in manchen Fällen ersetzen. Die Flüssigbiopsie ist auch nützlich zur Überwachung von Resistenzmutationen, die nach einer Phase erfolgreicher zielgerichteter Therapie auftreten können.

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom ist der Oberbegriff für mehrere verwandte histologische Subtypen. Das Adenokarzinom, der insgesamt häufigste Subtyp, entsteht typischerweise in den äußeren Bereichen der Lunge und ist der Subtyp, der am häufigsten bei Nichtrauchern und im Zusammenhang mit targetierbaren Treibermutationen gefunden wird. Das Plattenepithelkarzinom entsteht tendenziell näher an den zentralen Atemwegen und steht stärker im Zusammenhang mit einer Raucheranamnese. Das großzellige Karzinom ist ein selteneres, weniger gut differenziertes Subtyp, der diagnostiziert wird, wenn ein Tumor keine klaren Adenokarzinom- oder Plattenepithelmerkmale zeigt.

Innerhalb des NSCLC ist die molekulare Subtypisierung fast so wichtig geworden wie die histologische Subtypisierung. Tumoren werden zunehmend nach ihrer Treiberveränderung beschrieben, zum Beispiel „EGFR-mutiertes NSCLC“ oder „ALK-umgelagertes NSCLC“, da diese Bezeichnung oft größere Bedeutung für die Behandlungswahl hat als der histologische Subtyp allein.

Das kleinzellige Lungenkarzinom gilt als eigenständige Entität und nicht als Subtyp des NSCLC. Es entsteht aus neuroendokrinen Zellen der Lunge, wächst und teilt sich schnell und hat eine starke Tendenz zur frühen Ausbreitung, oft bevor es entdeckt wird. Eine verwandte, aber seltenere Gruppe von Tumoren, das großzellige neuroendokrine Karzinom, teilt einige biologische Merkmale mit dem SCLC und wird manchmal ähnlich behandelt.

Seltenere Lungentumoren umfassen Karzinoidtumoren, die typischerweise langsamer wachsende neuroendokrine Tumoren sind, sowie verschiedene Sarkome oder Mesotheliome, die zwar in oder nahe der Lunge oder der Brustwand entstehen, sich aber biologisch von typischem Lungenkrebs unterscheiden und anders behandelt werden.

Die Behandlung des NSCLC im Frühstadium (Stadium I und ein großer Teil des Stadiums II) konzentriert sich in der Regel auf die chirurgische Entfernung des Tumors, von der Entfernung eines Lungenlappens (Lobektomie) bis zu kleineren Resektionen bei geeigneten Patienten. Eine adjuvante (postoperative) Chemotherapie wird häufig bei Tumoren mit höherem Risiko im Stadium II und III empfohlen, um die Rückfallwahrscheinlichkeit zu senken, und bei Tumoren mit einer EGFR-Mutation kann auch eine adjuvante zielgerichtete Therapie eingesetzt werden; Immuntherapie wird zunehmend auch bei geeigneten Patienten integriert.

Die Behandlung des lokal fortgeschrittenen (Stadium III) NSCLC ist variabler und umfasst oft eine Kombination aus gleichzeitiger Chemotherapie und Strahlentherapie, manchmal gefolgt von einer Phase konsolidierender Immuntherapie, oder in ausgewählten Fällen eine Operation kombiniert mit Chemotherapie vor oder nach dem Eingriff.

Bei fortgeschrittenem oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC wird die Behandlung stark von molekularen Ergebnissen und dem PD-L1-Ergebnis bestimmt. Tumoren mit einer behandelbaren Treibermutation wie EGFR, ALK oder ROS1 werden typischerweise zunächst mit einer passenden oralen zielgerichteten Therapie behandelt, die die Erkrankung über einen bedeutsamen Zeitraum mit im Allgemeinen handhabbaren Nebenwirkungen kontrollieren kann. Tumoren ohne targetierbaren Treiber werden in der Regel mit Immuntherapie behandelt, entweder allein oder in Kombination mit Chemotherapie, wobei die Wahl teilweise vom PD-L1-Expressionsniveau abhängt.

Die Behandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms unterscheidet sich erheblich. Die begrenzte Erkrankung wird im Allgemeinen mit gleichzeitiger Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt, oft gefolgt von einer vorbeugenden Hirnbestrahlung bei geeigneten Kandidaten, um das Risiko einer Hirnausbreitung zu verringern. Die ausgedehnte SCLC-Erkrankung wird mit Chemotherapie in Kombination mit Immuntherapie behandelt, um die Erkrankung möglichst lange zu kontrollieren.

Bei allen Lungenkrebsarten ist eine unterstützende und palliative Versorgung, einschließlich der Symptomkontrolle bei Atemnot, Schmerzen und Erschöpfung, in jedem Stadium ein wichtiger Begleiter der krankheitsgerichteten Behandlung, nicht nur am Lebensende. Wenn eine zielgerichtete Therapie aufgrund erworbener Resistenz schließlich nicht mehr wirkt, können eine erneute Biopsie oder eine Flüssigbiopsie manchmal einen spezifischen Resistenzmechanismus identifizieren, der den Weg zu einer nächsten zielgerichteten Option eröffnet.

Das Überleben bei Lungenkrebs variiert stark je nach Stadium bei Diagnosestellung und, beim NSCLC, je nach molekularem Subtyp, sodass jede einzelne Statistik mit Vorsicht zu interpretieren ist. Populationsdaten, wie sie beispielsweise vom SEER-Programm des US-amerikanischen National Cancer Institute erfasst werden, deuten allgemein auf ein relatives 5-Jahres-Überleben bei lokalisiertem NSCLC (auf die Lunge begrenzt) im Bereich von etwa 60 bis 65 Prozent hin, das auf etwa 30 bis 35 Prozent bei regionaler Erkrankung (Ausbreitung auf nahegelegene Lymphknoten) und auf etwa 8 bis 9 Prozent bei fernmetastasierter Erkrankung sinkt.

Diese Bevölkerungsdurchschnittswerte erfassen jedoch nicht vollständig die Auswirkungen moderner zielgerichteter Therapien und der Immuntherapie, die das Überleben vieler Patienten mit spezifischen Biomarkerprofilen messbar verlängert haben, insbesondere bei EGFR- oder ALK-getriebener Erkrankung, die mit zielgerichteten Medikamenten behandelt wird, sowie bei manchen Patienten mit hoher PD-L1-Expression, die mit Immuntherapie behandelt werden. Manche Patienten mit fortgeschrittenem, biomarker-passendem NSCLC leben heute mehrere Jahre mit guter Lebensqualität, ein Ergebnis, das vor der Verfügbarkeit dieser Therapien ungewöhnlich gewesen wäre.

Das kleinzellige Lungenkarzinom hat im Allgemeinen eine ungünstigere Prognose als das NSCLC in einem vergleichbaren Stadium, angesichts seiner Neigung zur frühen Ausbreitung und seiner begrenzteren zielgerichteten Behandlungsmöglichkeiten, obwohl die Hinzunahme von Immuntherapie zur Chemotherapie die Ergebnisse bei der ausgedehnten Erkrankung in den letzten Jahren mäßig verbessert hat.

Es ist wichtig zu bedenken, dass diese Zahlen statistische Durchschnittswerte aus großen Bevölkerungsgruppen sind, die in der Vergangenheit diagnostiziert wurden, und keinen individuellen Verlauf vorhersagen können. Ihre eigene Prognose hängt von vielen für Sie spezifischen Faktoren ab, einschließlich des allgemeinen Gesundheitszustands, der Tumorbiologie und des Ansprechens auf die Behandlung, und wird am besten direkt mit Ihrem onkologischen Team besprochen.