ALK-Genfusionen: Testung, zielgerichtete Therapie und ihre Bedeutung

ALK ist ein Gen, das normalerweise die Bauanleitung für eine Rezeptor-Tyrosinkinase liefert, eine Art von Protein, das Wachstumssignale in Zellen überträgt. Im gesunden erwachsenen Gewebe ist ALK weitgehend abgeschaltet. Krebs entsteht, wenn ein Chromosomenstück falsch bricht und sich falsch wieder verbindet, wodurch ein Teil des ALK-Gens mit einem Teil eines anderen Gens fusioniert. Dies wird als Genumlagerung, Translokation oder Fusion bezeichnet.

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom ist der häufigste Fusionspartner EML4, wodurch das Fusionsgen EML4-ALK entsteht, wobei auch Dutzende andere Partnergene beschrieben wurden. Das entstehende Fusionsprotein verhält sich wie ein Schalter, der in der Stellung „an" feststeckt, und teilt der Zelle fortlaufend mit, ohne die normalen Kontrollen zu wachsen und sich zu teilen. Dies ist eine somatische Veränderung — sie entsteht innerhalb des Tumors im Laufe des Lebens eines Menschen — und ist nicht vererbbar oder an Kinder weitergebbar.

ALK-Umlagerungen sind nicht auf Lungenkrebs beschränkt. Beim anaplastischen großzelligen Lymphom und beim inflammatorischen myofibroblastischen Tumor fusioniert ALK mit anderen Partnergenen wie NPM1. Beim Neuroblastom, einem kindlichen Krebs des Nervensystems, wird ALK häufiger durch Punktmutationen oder Amplifikation als durch Fusion verändert, doch die Wirkung ist ähnlich: ein Wachstumssignalweg, der im aktiven Zustand feststeckt. Da der Mechanismus gemeinsam ist, ist die Testung auf und die Behandlung von ALK-getriebenen Krebsarten zu einem Modellbeispiel für biomarkergesteuerte, also präzisionsonkologische Behandlung geworden — das übergeordnete Konzept, das in unserer Übersicht zu was sind Krebs-Biomarker erklärt wird.

Wenn Ihr Tumor positiv auf eine ALK-Umlagerung getestet wird, bedeutet dies in der Praxis, dass wahrscheinlich ein oraler ALK-Inhibitor anstelle einer Chemotherapie als Ihre erste Behandlung empfohlen wird und dieser häufig ein starkes und dauerhaftes Ansprechen mit einem gut handhabbaren Nebenwirkungsprofil erzielt. Da mehrere ALK-Inhibitoren existieren, wird Ihr Onkologe bei der Wahl des ersten Medikaments Faktoren wie eine mögliche Erkrankung im Gehirn, Ihre sonstigen gesundheitlichen Verhältnisse sowie das Nebenwirkungs- und Dosierungsprofil des Medikaments berücksichtigen.

Da sich gegenüber jedem einzelnen ALK-Inhibitor letztlich eine Resistenz entwickeln kann, wird Ihr Behandlungsteam möglicherweise regelmäßige Bildgebung planen und eine erneute Biopsie oder eine blutbasierte Flüssigbiopsie in Betracht ziehen, falls der Krebs wieder zu wachsen beginnt. Das Auffinden einer spezifischen Resistenzmutation zu diesem Zeitpunkt kann die Wahl des nächsten Medikaments direkt leiten, anstatt standardmäßig zur Chemotherapie überzugehen. Es ist durchaus angemessen, Ihren Onkologen zu fragen, welche Generation von ALK-Inhibitor Ihnen angeboten wird, warum, und was der Plan wäre, falls sich eine Resistenz entwickelt — dies sind zentrale Elemente der gemeinsamen Entscheidungsfindung bei ALK-positiver Erkrankung und auch zentrale Themen der zielgerichteten Therapie im Allgemeinen.

ALK-positiver Krebs wird nicht allein anhand von Symptomen diagnostiziert; es handelt sich um eine molekulare Untergruppe, die durch Labortestung identifiziert wird, nachdem eine Krebsdiagnose bereits durch Biopsie und pathologische Untersuchung gesichert wurde. Bei Lungenkrebs beginnt eine Diagnose typischerweise mit einer Bildgebung, die eine Raumforderung oder einen Knoten zeigt, gefolgt von einer Biopsie zur Bestätigung des Krebses und zur Bestimmung seines Typs — meist eines Adenokarzinoms, wenn ALK-Fusionen beteiligt sind. Die Gewebeprobe wird anschließend zur Biomarker-Testung, einschließlich ALK, eingesendet, als Teil der standardmäßigen Abklärung, bevor ein Behandlungsplan finalisiert wird.

Beim anaplastischen großzelligen Lymphom, beim inflammatorischen myofibroblastischen Tumor und beim Neuroblastom wird der ALK-Status in ähnlicher Weise durch Testung von Tumorgewebe aus Biopsie oder chirurgischer Resektion bestimmt, unter Verwendung von IHC, FISH oder Sequenzierung, je nach vermutetem Fusionspartner und lokalen Laborprotokollen. Ein pathologischer Bericht gibt an, ob eine ALK-Umlagerung, -Mutation oder -Amplifikation nachgewiesen wurde, und dieses Ergebnis wird ein dauerhafter Bestandteil der Krankenakte, der sowohl anfängliche als auch zukünftige Behandlungsentscheidungen leitet.

Die ALK-Testung sollte bei Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms durchgeführt werden und wird von führenden onkologischen Fachgesellschaften als routinemäßiger Bestandteil des Biomarker-Panels neben EGFR, ROS1, KRAS und PD-L1 empfohlen. Die Testung erfolgt in der Regel an Gewebe aus einer Biopsie oder Operation, wobei eine blutbasierte Flüssigbiopsie eingesetzt werden kann, wenn kein Gewebe verfügbar oder ausreichend ist.

Die Immunhistochemie (IHC) verwendet einen Antikörper, der spezifisch an das ALK-Protein bindet, und ist eine schnelle, weit verbreitete, hochsensitive Methode, die häufig als erster Screening-Test eingesetzt wird; ein stark positives IHC-Ergebnis kann in vielen Laboren allein ausreichen, um eine ALK-gerichtete Behandlung zu beginnen. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) nutzt fluoreszierende Sonden, um die physische Umlagerung des ALK-Gens unter dem Mikroskop sichtbar zu machen, und gilt seit Langem als Referenzstandard-Bestätigungstest, insbesondere bei uneindeutigen IHC-Ergebnissen. Panels der Sequenzierung der nächsten Generation (NGS), durchgeführt an DNA oder RNA, können ALK-Fusionen neben Dutzenden anderer Gene in einem einzigen Test nachweisen, den spezifischen Fusionspartner identifizieren und — wichtig zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression — die spezifischen aufgetretenen Resistenzmutationen nachweisen, eine Information, die IHC und FISH nicht liefern können.

Da unterschiedliche Fusionspartner und Bruchpunkte existieren, gilt RNA-basiertes NGS als besonders sensitiv für den Nachweis ungewöhnlicher oder neuartiger ALK-Fusionen, die DNA-basierte Panels übersehen könnten. Die Bearbeitungszeit für ein vollständiges Panel beträgt typischerweise ein bis zwei Wochen; die Ergebnisse werden mit der Testung anderer Lungenkrebs-Biomarker kombiniert, damit die Behandlung vor Therapiebeginn so umfassend wie möglich individualisiert werden kann.

ALK-Veränderungen sind am besten beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom charakterisiert, wo die EML4-ALK-Fusion den Großteil der ALK-positiven Fälle ausmacht, obwohl auch andere, seltenere Fusionspartner existieren. Diese Untergruppe tritt tendenziell bei relativ jüngeren Patienten auf, ist stark mit der Adenokarzinom-Histologie assoziiert und kommt häufiger bei Menschen vor, die nie oder nur leicht geraucht haben, ist jedoch nicht ausschließlich auf diese Gruppe beschränkt.

Das anaplastische großzellige Lymphom (ALCL), eine Art von T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, ist häufig ALK-positiv, insbesondere bei Kindern und jüngeren Erwachsenen, typischerweise über eine NPM1-ALK-Fusion; ALK-positives ALCL hat im Allgemeinen eine günstigere Prognose als ALK-negative Erkrankung. Der inflammatorische myofibroblastische Tumor, ein seltener Weichteiltumor, der bei Kindern und Erwachsenen auftreten kann, trägt in etwa der Hälfte der Fälle ALK-Umlagerungen und kann gut auf ALK-gerichtete Therapie ansprechen, eine wichtige Alternative zu einer ausgedehnteren Operation bei manchen Patienten. Das Neuroblastom, einer der häufigeren soliden Tumoren des frühen Kindesalters, kann ALK-aktivierende Punktmutationen oder Genamplifikation aufweisen, meist bei Hochrisiko- oder familiären Fällen, und der ALK-Status wird heute in spezialisierten pädiatrisch-onkologischen Zentren als Teil der Risikostratifizierung beurteilt.

Bei ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ist die Erstlinienbehandlung typischerweise ein oraler ALK-Inhibitor, der unter anderem aufgrund seiner Fähigkeit zur Kontrolle einer Erkrankung im Gehirn und seiner erwarteten Dauerhaftigkeit gegenüber aufkommender Resistenz ausgewählt wird. Schreitet der Krebs fort, hängen die Optionen davon ab, ob eine Resistenzmutation identifiziert wird: Ein anderer, gegen diese spezifische Mutation wirksamer ALK-Inhibitor kann eingesetzt werden, oder die Behandlung geht zur Chemotherapie über, manchmal kombiniert mit Immuntherapie, falls keine weitere ALK-gerichtete Option geeignet ist. Die Teilnahme an einer klinischen Studie zu einem neueren ALK-Inhibitor oder einer Kombinationsstrategie ist zu jedem Zeitpunkt eine sinnvolle Option, insbesondere nach Resistenz gegenüber mehreren vorherigen ALK-Inhibitoren. Bei ALCL, inflammatorischem myofibroblastischem Tumor und Neuroblastom werden Behandlungspläne in spezialisierten Zentren individuell erstellt und können ALK-Inhibitoren mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation kombinieren, je nach Ausmaß der Erkrankung.