Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor — Protein für Zellwachstum

Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor gehört zur ErbB-Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen. Die Proteinstruktur besteht aus drei Hauptdomänen: einer Bindungsdomäne außerhalb der Zelle, einem die Zellmembran durchspannenden Abschnitt und einer im Zellinneren gelegenen Tyrosinkinase-Domäne. Unter normalen Bedingungen binden spezifische Signalstoffe (Liganden) wie der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) oder der transformierende Wachstumsfaktor-alpha (TGF-alpha) an den äußeren Teil, woraufhin sich zwei Rezeptoren miteinander verbinden (dimerisieren).

Diese Dimerisierung aktiviert das Enzym Tyrosinkinase im Zellinneren und stößt eine Kaskade nachgeschalteter Signalwege an, darunter RAS-RAF-MEK-ERK und PI3K-AKT-mTOR. Diese Signale veranlassen die Zelle, ihre DNA zu verdoppeln, zu wachsen, dem programmierten Zelltod (Apoptose) zu widerstehen und die Neubildung von Blutgefäßen anzuregen. Treten im EGFR-Gen aktivierende Mutationen auf oder liegt eine Genamplifikation vor, bleibt dieser Signalweg ununterbrochen eingeschaltet. Dadurch teilen sich die Zellen ungebremst, was maßgeblich zur Entstehung und zum Fortschreiten bösartiger Tumoren beiträgt.

Der Nachweis von Veränderungen am EGFR-Protein oder dem zugrunde liegenden Gen hat die moderne Krebsdiagnostik und -therapie grundlegend verändert. Anstatt sich ausschließlich auf den Ursprungsort eines Tumors im Körper zu stützen, nutzen Onkologinnen und Onkologen den EGFR-Status, um die molekulare Identität der Erkrankung zu bestimmen. Weist ein Tumor EGFR-Veränderungen auf, können Standardtherapien durch zielgerichtete Medikamente ersetzt oder ergänzt werden, die genau diesen Rezeptor blockieren. Dieser präzisionsonkologische Ansatz ermöglicht häufig eine bessere Tumorkontrolle, ein längeres progressionsfreies Überleben und verursacht oft weniger unspezifische Nebenwirkungen als herkömmliche Behandlungen.

Der EGFR-Status wird an Gewebeproben aus einer Operation oder Biopsie oder mittels zirkulierender Tumor-DNA aus einer Blutprobe (Flüssigbiopsie) analysiert. Mit Polymerase-Kettenreaktionen (PCR) und Next-Generation-Sequencing-Genpanels (NGS) werden spezifische aktivierende Mutationen in den Exons 18 bis 21 des EGFR-Gens nachgewiesen. Die Immunhistochemie (IHC) misst, wie viel EGFR-Protein auf der Oberfläche der Tumorzellen vorhanden ist, während die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zeigen kann, ob die Krebszellen überzählige Kopien des EGFR-Gens besitzen (Genamplifikation).

Eine fehlerhafte EGFR-Signalübertragung ist an der Entstehung verschiedener bedeutender Tumorarten beteiligt. Aktivierende EGFR-Mutationen finden sich besonders häufig beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), vor allem bei Adenokarzinomen bei Nichtrauchern und Frauen. Eine Überexpression oder Amplifikation des normalen EGFR-Proteins tritt regelmäßig bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs sowie beim Kolorektalkarzinom auf. Zudem wird sie beim Glioblastom, einem bösartigen Hirntumor mit einer charakteristischen EGFR-Variante namens EGFRvIII, sowie bei Untergruppen von Bauchspeicheldrüsen- und Speiseröhrenkrebs beobachtet.

Der Nachweis einer EGFR-Veränderung liefert Onkologinnen und Onkologen direkte Anhaltspunkte für die Wahl der systemischen Therapie. Patientinnen und Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen bei Lungenkrebs werden mit oralen Tyrosinkinase-Inhibitoren (wie Osimertinib) behandelt, die die enzymatische Aktivität des Rezeptors im Zellinneren blockieren. Bei Tumoren, die durch eine EGFR-Überproduktion ohne nachgeschaltete Mutationen angetrieben werden – etwa bei RAS-Wildtyp-Darmkrebs oder Kopf-Hals-Tumoren –, kommen intravenöse monoklonale Antikörper (wie Cetuximab) zum Einsatz, um die Bindungsstelle an der Außenfläche zu blockieren. Durch regelmäßige Kontrollen wird überwacht, ob neue sekundäre Mutationen entstehen, die einen Wechsel des Medikaments erforderlich machen.