HER2 bei Krebs: Testung, HER2-low und zielgerichtete Behandlung erklärt

HER2, auch als ERBB2 bezeichnet, ist ein Rezeptorprotein, das normalerweise in geringen Mengen auf der Oberfläche vieler gesunder Zellen zu finden ist, wo es das normale Zellwachstum und die Reparatur mitreguliert. Das HER2-Gen enthält die Bauanleitung für diesen Rezeptor. Bei manchen Krebsarten wird das Gen zu häufig kopiert, eine Veränderung, die man Genamplifikation nennt, wodurch die Zelle weit mehr HER2-Rezeptor produziert als üblich. Dies ist die HER2-Überexpression. Die überschüssigen Rezeptoren gruppieren sich und senden fortlaufend Signale, die der Zelle mitteilen, zu wachsen und sich zu teilen, auch ohne die üblichen äußeren Auslöser, was das Tumorwachstum antreibt.

Der HER2-Status ist nicht einfach vorhanden oder nicht vorhanden; er wird entlang eines Spektrums berichtet. Pathologen verwenden die Immunhistochemie (IHC), um eine Gewebeprobe anzufärben und abzuschätzen, wie viel HER2-Protein sich auf der Zelloberfläche befindet, mit einem Score von 0, 1+, 2+ oder 3+. Ein Score von 3+ gilt als HER2-positiv. Ein Score von 2+ ist grenzwertig (äquivok) und wird meist mittels FISH bestätigt, die direkt die Kopien des HER2-Gens im Zellkern zählt. Die Scores 0 und 1+ wurden traditionell als HER2-negativ bezeichnet, aber neuere Forschung hat gezeigt, dass viele dieser Tumoren dennoch eine geringe, nachweisbare Menge HER2-Protein exprimieren — eine Kategorie, die heute HER2-low genannt wird — und eine noch kleinere Untergruppe, HER2-ultralow, zeigt die geringste Spur einer Anfärbung. Dieses detailliertere Spektrum ist bedeutsam, weil neuere HER2-gerichtete Medikamente selbst bei diesen niedrigeren Expressionsniveaus helfen können, was bei früheren HER2-Therapien nicht der Fall war.

Zeigt Ihr pathologischer Befund HER2-positive Ergebnisse (IHC 3+, oder IHC 2+ mit positiver FISH-Bestätigung), bedeutet dies im Allgemeinen, dass Ihr Krebs für eine HER2-gerichtete Therapie infrage kommt, meist einen Antikörper, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat oder eine Kombination aus beidem zusammen mit Chemotherapie. Dies wird als Teil der gesamten Behandlungsimplikationen besprochen und ist üblicherweise ein zentraler Bestandteil des Plans und keine optionale Ergänzung.

Zeigt Ihr Befund HER2-low (IHC 1+, oder IHC 2+ mit negativem FISH-Ergebnis) oder HER2-ultralow (IHC 0 mit schwacher, unvollständiger Anfärbung), qualifiziert Sie das an sich nicht für die reinen Antikörpermedikamente, die bei klassischer HER2-positiver Erkrankung eingesetzt werden, kann Sie aber für bestimmte moderne Antikörper-Wirkstoff-Konjugate infrage kommen lassen, insbesondere bei Brustkrebs. Es lohnt sich, Ihren Onkologen ausdrücklich zu fragen, ob Ihr Tumor in eine dieser Kategorien fällt, da die Berichterstattung zu HER2-low und HER2-ultralow relativ neu ist und die Testpraxis weltweit noch dabei ist, sich zu standardisieren.

Ist Ihr Krebs im gesamten Spektrum HER2-negativ, wird von einer HER2-gerichteten Behandlung kein Nutzen erwartet, und Ihr Behandlungsteam wird sich auf andere, für Ihre Krebsart und andere Biomarker geeignete Therapien konzentrieren, etwa den Hormonrezeptorstatus oder die PD-L1-Expression. Da sich der HER2-Status ändern kann, während sich ein Krebs weiterentwickelt oder nach einer vorherigen Behandlung, wird häufig eine erneute Testung zum Zeitpunkt eines Rückfalls oder einer Krankheitsprogression empfohlen, was die Wahl Ihrer nächsten Behandlung deutlich beeinflussen kann.

Die HER2-Testung dient nicht der Diagnose von Krebs selbst; eine Krebsdiagnose wird zunächst durch Bildgebung, Biopsie und die standardmäßige pathologische Untersuchung gestellt, die Tumorart und Stadium bestimmt. Sobald die Diagnose einer infrage kommenden Krebsart bestätigt ist, wird die HER2-Testung dann an derselben Gewebeprobe als routinemäßiger und in vielen Leitlinien verpflichtender Teil der diagnostischen Abklärung durchgeführt. Das bedeutet, dass die meisten Patienten keine zusätzliche Biopsie allein für die HER2-Testung benötigen, da bereits entnommenes Gewebe verwendet wird. Die Ergebnisse werden zusammen mit Stadium, Grading und anderen Biomarkern im vollständigen pathologischen Befund berichtet, und gemeinsam leiten diese Befunde die interdisziplinäre Besprechung der Behandlungsoptionen.

Die HER2-Testung beginnt mit Tumorgewebe, das durch eine Biopsie oder während einer Operation gewonnen wird und als Objektträger für das pathologische Labor aufbereitet wird. Die Immunhistochemie (IHC) wird meist zuerst durchgeführt: Eine Färbung, die spezifisch an das HER2-Protein bindet, wird auf den Objektträger aufgebracht, und ein Pathologe bewertet die Intensität und Vollständigkeit der Anfärbung rund um die Zellmembran auf einer Skala von 0 bis 3+. Ein Score von 0 oder 1+ ist im traditionellen Sinn HER2-negativ (kann aber, wie oben beschrieben, dennoch HER2-low oder HER2-ultralow sein); ein Score von 3+ ist HER2-positiv; ein Score von 2+ ist grenzwertig und erfordert einen zweiten Test.

Dieser zweite Test ist die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), bei der fluoreszierende Sonden verwendet werden, um direkt Kopien des HER2-Gens und häufig eines Referenzchromosoms im Zellkern der Tumorzelle unter dem Mikroskop zu zählen. FISH liefert ein direkteres Abbild der Genamplifikation und klärt Fälle, in denen die IHC allein mehrdeutig ist. Manche Labore verwenden alternative In-situ-Hybridisierungstechniken mit ähnlichen Grundprinzipien.

Die HER2-Testung erfolgt bei Brustkrebs typischerweise zusammen mit der Testung auf Hormonrezeptoren (Östrogen- und Progesteronrezeptor), da diese Ergebnisse zusammen die gesamte Behandlungsstrategie prägen. Bei Magen-, Speiseröhren- und anderen Krebsarten folgt die HER2-Testung einem weitgehend ähnlichen Ablauf aus IHC und anschließender FISH, wobei sich die Bewertungskriterien je nach Tumorart leicht unterscheiden, da sich die HER2-Expressionsmuster zwischen den Organen unterscheiden. Neuere Ansätze zum Nachweis des HER2-Status, einschließlich Sequenzierung der nächsten Generation und blutbasierter Tests, werden in manchen Settings untersucht und eingesetzt, insbesondere um nach HER2-Mutationen oder -Amplifikation statt nach Proteinexpression zu suchen, doch gewebebasierte IHC und FISH bleiben der Behandlungsstandard.

HER2-Veränderungen sind am bekanntesten bei Brustkrebs, wo etwa 15 bis 20 Prozent der Tumoren klassisch HER2-positiv sind und sich ein deutlich größerer Anteil — oft 50 bis 60 Prozent der übrigen Tumoren — als HER2-low herausstellt, wenn mit dem neueren, empfindlicheren Bewertungsansatz getestet wird. HER2-positiver Brustkrebs kann in jedem Stadium auftreten, von früher, potenziell heilbarer Erkrankung bis zu metastasierter Erkrankung, und die Behandlungsansätze unterscheiden sich entsprechend.

Bei Magenkrebs und Krebs des gastroösophagealen Übergangs (Speiseröhre) findet sich eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation bei etwa 10 bis 20 Prozent der Tumoren, am häufigsten bei Adenokarzinomen, und die Testung wird für alle Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung empfohlen, da sie die Wahl der Erstlinienbehandlung unmittelbar verändert.

HER2-Veränderungen kommen, wenn auch seltener, auch beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom vor, wo bestimmte HER2-Mutationen (statt Amplifikation) das Tumorwachstum antreiben können und zunehmend mit dedizierten Therapien behandelbar sind; beim Gallengangskrebs (Krebs der Gallengänge und der Gallenblase), wo eine HER2-Amplifikation bei einem bedeutsamen Anteil der Fälle gefunden wird und heute ein etabliertes Ziel darstellt; und beim Darmkrebs, wo die HER2-Amplifikation insgesamt selten ist, aber besonders bei Tumoren ohne RAS- oder BRAF-Mutationen relevant ist und dort eine zielgerichtete Option für eine Gruppe bietet, die andernfalls ausschließlich auf Chemotherapie angewiesen wäre. Da die HER2-Testung zunehmend in umfassende genomische Profilierungs-Panels neben Markern wie KRAS, BRAF und MSI integriert wird, werden heute mehr Patienten über diese Krebsarten hinweg als Kandidaten für eine HER2-gerichtete Behandlung identifiziert als früher.

Die HER2-gerichtete Therapie gliedert sich in zwei breite Medikamentenklassen. Monoklonale Antikörper heften sich an die Außenseite des HER2-Rezeptors, blockieren dessen Wachstumssignal und markieren die Krebszelle zusätzlich für den Angriff durch das Immunsystem; diese werden üblicherweise mit Chemotherapie kombiniert und in manchen Schemata mit einem zweiten Antikörper, der einen anderen Teil des Rezeptors blockiert, für eine stärkere kombinierte Wirkung. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sind eine neuere Innovation: Sie verbinden einen HER2-gerichteten Antikörper mit einer potenten Chemotherapie-Nutzlast, sodass der Antikörper als Transportvehikel wirkt, das die Chemotherapie gezielt in HER2-exprimierende Krebszellen befördert und dabei einen Großteil des umgebenden gesunden Gewebes schont. Dieses Design ist einer der Gründe, warum ADCs auch gegen Tumoren mit nur geringem HER2-Niveau wirken können, da schon eine bescheidene Bindung ausreicht, um die Nutzlast des Medikaments zu liefern.

Oral einzunehmende niedermolekulare HER2-Inhibitoren, die innerhalb der Zelle die HER2-Signalgebung blockieren, werden in manchen Situationen eingesetzt, unter anderem bei in das Gehirn gestreutem Krebs, da manche von ihnen die Blut-Hirn-Schranke leichter überwinden können als Antikörper. Chemotherapie, Hormontherapie bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs und bei manchen Tumoren Immuntherapie werden häufig zusammen mit oder nach der HER2-gerichteten Behandlung eingesetzt, und die genaue Abfolge hängt von Krebsart, Stadium, Vorbehandlung und Allgemeinzustand ab. Gespräche über die Sequenzierung zielgerichteter Therapien und darüber, ob eine klinische Studie zu einem neueren HER2-gerichteten Wirkstoff geeignet ist, sind ein normaler Bestandteil der fortlaufenden Behandlung von HER2-positivem oder HER2-low-Krebs.