Brustkrebs: Subtypen, Biomarker, Stadien und Behandlung

Brustkrebs entsteht in den Zellen der Brust, am häufigsten in den Milchgängen (duktales Karzinom) oder den milchbildenden Drüsenläppchen (lobuläres Karzinom). Er kann auf die Brust und nahegelegene Lymphknoten beschränkt bleiben (lokalisierte oder regionale Erkrankung) oder über die Blutbahn oder das Lymphsystem in entfernte Organe wie Knochen, Leber, Lunge oder Gehirn streuen; in diesem Fall spricht man von metastasiertem oder Stadium-IV-Brustkrebs.

Nicht alle Brustkrebserkrankungen verhalten sich gleich. Zwei Tumoren, die unter dem Mikroskop ähnlich aussehen, können sehr unterschiedlich schnell wachsen und je nach ihren molekularen Eigenschaften ganz unterschiedlich auf Behandlungen ansprechen. Deshalb wird jeder neu diagnostizierte Brustkrebs vor der endgültigen Behandlungsplanung auf einen bestimmten Satz von Biomarkern getestet.

Die Erkrankung kann auch als nicht-invasive, präkanzeröse Veränderung beginnen, das sogenannte duktale Carcinoma in situ (DCIS), bei dem abnormale Zellen auf die Milchgänge beschränkt sind und nicht in umliegendes Gewebe eingedrungen sind. DCIS ist gut behandelbar, erfordert aber dennoch eine Therapie, um das Risiko eines Fortschreitens zu invasivem Krebs zu verringern.

Brustkrebs betrifft weit überwiegend Frauen, kommt aber auch bei Männern vor und wird dabei nach ähnlichen Grundprinzipien behandelt, angepasst an anatomische und hormonelle Unterschiede.

Weltweit ist Brustkrebs die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen, und das Bewusstsein für Risikofaktoren und frühe Warnzeichen spielt eine wichtige Rolle dabei, die Erkrankung in einem Stadium zu erkennen, in dem die Behandlung am wirksamsten ist.

Eine Brustkrebsdiagnose wirft viele Fragen auf, doch die heutige Behandlung ist stark personalisiert und richtet sich nach der spezifischen Biologie des Tumors und nicht nach einem Einheitsansatz. Zwei Personen mit demselben Brustkrebsstadium können, je nach Rezeptorstatus oder genetischem Profil, ganz unterschiedliche Behandlungspläne erhalten.

Ein Gespräch über die eigenen pathologischen Befunde — einschließlich ER-, PR- und HER2-Status, Tumorgrad sowie etwaiger genomischer oder genetischer Testergebnisse — mit dem onkologischen Team schafft Klarheit darüber, welche Therapien am wahrscheinlichsten helfen und welcher weitere Überwachungsplan sinnvoll ist. Es ist normal, Zeit zu benötigen, um diese Informationen zu verarbeiten, und die meisten Zentren bieten Pflegelotsen, Beratung oder Patientenunterstützung an.

Das häufigste Anzeichen für Brustkrebs ist ein neuer Knoten oder eine Verdickung in der Brust oder Achselhöhle, der oft, aber nicht immer, schmerzlos ist. Weitere Warnzeichen sind eine Veränderung von Größe, Form oder Kontur der Brust, Einziehungen oder Dellen der Haut (manchmal als „Orangenhaut“ beschrieben), Rötung oder Schuppung der Haut sowie Veränderungen der Brustwarze wie Einziehung, Ausfluss oder Krustenbildung.

Der inflammatorische Brustkrebs, eine seltenere, aber aggressivere Form, kann sich durch eine rasche Schwellung, Wärme und Rötung der Brust ohne tastbaren Knoten äußern und mit einer Infektion verwechselt werden; anhaltende Symptome sollten daher immer abgeklärt werden.

Viele Brustkrebserkrankungen im Frühstadium verursachen überhaupt keine spürbaren Symptome und werden nur durch die Screening-Mammographie entdeckt, was einer der Hauptgründe dafür ist, dass regelmäßiges Screening für Personen in der entsprechenden Alters- und Risikogruppe empfohlen wird.

Jede neue oder anhaltende Veränderung der Brust — ein Knoten, eine Hautveränderung oder eine Auffälligkeit der Brustwarze — sollte umgehend von einer Ärztin oder einem Arzt abgeklärt werden, auch wenn sich die meisten Brustveränderungen, besonders bei jüngeren Menschen, als gutartig erweisen.

Brustkrebs entsteht, wenn sich in Brustzellen genetische Veränderungen ansammeln, die die normale Kontrolle über Zellwachstum, -teilung und -tod stören. Die meisten dieser Veränderungen werden im Laufe des Lebens erworben (somatische Mutationen) und nicht vererbt; sie entstehen durch ein Zusammenspiel aus hormoneller Exposition, Alterung und zufälligen Fehlern bei der Zellteilung.

Östrogen und Progesteron, die Hormone, die den Menstruationszyklus und die Entwicklung des Brustgewebes regulieren, können das Wachstum hormonrezeptor-positiver Tumoren fördern; das ist mit ein Grund, warum die lebenslange hormonelle Exposition — etwa das Alter bei der ersten Menstruation, das Alter bei der Menopause und die Anwendung einer Hormontherapie — das Risiko beeinflusst.

Bei einem kleineren Teil der Fälle erhöht eine vererbte Mutation in einem Gen wie BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53 oder PTEN das Lebenszeitrisiko erheblich und kann auch die Tumorbiologie beeinflussen, da BRCA-assoziierte Krebserkrankungen häufiger dreifach negativ sind und auf bestimmte Wirkstoffklassen ansprechen.

Letztlich lässt sich die Mehrzahl der Brustkrebserkrankungen nicht auf eine einzige Ursache zurückführen; meist handelt es sich um ein Zusammenspiel von genetischer Veranlagung, hormoneller Vorgeschichte, Umweltfaktoren und einfachem biologischem Zufall.

Zu den nicht beeinflussbaren Risikofaktoren zählen weibliches Geschlecht, zunehmendes Alter, eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Brust- oder Eierstockkrebs, vererbte Mutationen in Genen wie BRCA1/BRCA2, dichtes Brustgewebe sowie eine frühe erste Menstruation oder eine späte Menopause, die alle die lebenslange hormonelle Exposition verlängern.

Zu den beeinflussbaren Faktoren, die das Risiko mitbestimmen können, zählen Übergewicht nach der Menopause, Bewegungsmangel, Alkoholkonsum und die langfristige Anwendung einer kombinierten Hormonersatztherapie nach der Menopause. Ein späterer Kinderwunsch oder der Verzicht auf das Stillen ist im Vergleich zu früherer Mutterschaft und Stillen mit einem etwas höheren Risiko verbunden, wobei dies persönliche Entscheidungen sind, die von vielen Faktoren jenseits des Krebsrisikos beeinflusst werden.

Wichtig ist: Die meisten Menschen mit Brustkrebsdiagnose haben keine ausgeprägte familiäre Vorgeschichte und keine einzelne identifizierbare Ursache; Risikofaktoren beschreiben Wahrscheinlichkeiten auf Bevölkerungsebene, keine Gewissheiten für den Einzelfall. Menschen mit ausgeprägter familiärer Vorgeschichte, insbesondere bei Brust- oder Eierstockkrebs in jungem Alter, oder mit bekannter Abstammung, die mit einer höheren Häufigkeit von BRCA-Mutationen einhergeht, kommen möglicherweise für eine genetische Beratung und ein früheres oder intensiveres Screening infrage.

Die Diagnostik beginnt in der Regel mit einer klinischen Brustuntersuchung und Bildgebung, meist einer Mammographie, manchmal ergänzt durch Ultraschall oder MRT, insbesondere bei jüngeren Patientinnen oder bei dichtem Brustgewebe. Bildgebende Befunde, die einen Krebsverdacht erwecken, führen zu einer Stanzbiopsie, bei der eine kleine Gewebeprobe für die mikroskopische Untersuchung und Biomarkertestung entnommen wird.

Sobald der Krebs durch die Biopsie bestätigt ist, beschreibt der pathologische Befund den histologischen Typ (etwa invasives duktales oder lobuläres Karzinom), den Tumorgrad (wie stark abnormal die Zellen aussehen und wie schnell sie voraussichtlich wachsen) sowie den Rezeptorstatus (ER, PR, HER2).

Je nach ersten Befunden können weitere bildgebende Untersuchungen wie Brust-MRT, CT, Knochenszintigraphie oder PET eingesetzt werden, um festzustellen, ob sich der Krebs über die Brust und regionale Lymphknoten hinaus ausgebreitet hat — dieser Prozess wird als Staging bezeichnet. Nicht jede Patientin benötigt jede Untersuchung; der Umfang der Staging-Abklärung richtet sich nach Tumorgröße, -grad und Symptomen.

Eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie, die zum Zeitpunkt der Operation durchgeführt wird, wird häufig genutzt, um zu prüfen, ob sich Krebszellen in die Lymphknoten unter dem Arm ausgebreitet haben, was sowohl für das Staging als auch für die Behandlungsplanung ein wichtiger Faktor ist.

Brustkrebs wird nach dem TNM-System eingeteilt, das Größe und Ausdehnung des Tumors (T), den Befall benachbarter Lymphknoten (N) und die Ausbreitung in entfernte Organe (M) berücksichtigt. Diese Faktoren werden zusammen mit Biomarkerbefunden in aktuellen Staging-Systemen zu einem Gesamtstadium von 0 bis IV zusammengefasst.

Stadium 0 bezeichnet eine nicht-invasive Erkrankung wie DCIS, die auf die Milchgänge beschränkt ist. Die Stadien I bis III beschreiben eine invasive Krebserkrankung, die sich nicht über die Brust und nahe Lymphknoten hinaus ausgebreitet hat, wobei mit steigender Stadiennummer Tumorgröße oder Lymphknotenbefall zunehmen. Stadium IV, oder metastasierter Brustkrebs, bedeutet, dass sich der Krebs auf entfernte Stellen wie Knochen, Leber, Lunge oder Gehirn ausgebreitet hat.

Die moderne Stadieneinteilung bei Brustkrebs berücksichtigt neben der anatomischen Ausdehnung auch Tumorgrad und Biomarkerstatus (ER, PR, HER2), da diese Faktoren die Prognose maßgeblich beeinflussen und die Gesamtstadiengruppe im Vergleich zur reinen Anatomie verschieben können.

Das Stadium bei Diagnosestellung bleibt einer der stärksten Prognosefaktoren und ist entscheidend dafür, ob die Behandlung auf Heilung (lokalisierte und regionale Erkrankung) oder langfristige Kontrolle (metastasierte Erkrankung) abzielt, wobei die Tumorbiologie diese Entscheidungen innerhalb jedes Stadiums zunehmend verfeinert.

Bei jeder invasiven Brustkrebsdiagnose wird an der Biopsieprobe eine Biomarkertestung auf Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und HER2-Status durchgeführt, meist mittels Immunhistochemie und, bei unklaren HER2-Ergebnissen, durch In-situ-Hybridisierung (etwa FISH) bestätigt. Diese Ergebnisse legen fest, ob ein Tumor hormonrezeptor-positiv, HER2-positiv oder dreifach negativ ist.

Bei vielen Patientinnen mit frühem, hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs kann am Tumorgewebe ein Multigen-Genexpressionstest durchgeführt werden, um das Rezidivrisiko abzuschätzen und zu klären, ob eine zusätzliche Chemotherapie zur endokrinen Therapie voraussichtlich einen bedeutsamen Nutzen bringt.

Eine Keimbahn-Gentestung, meist anhand einer Blut- oder Speichelprobe, kann angeboten werden, um vererbte Mutationen in BRCA1, BRCA2, PALB2 und weiteren Genen abzuklären, abhängig von Faktoren wie Diagnosealter, Tumorsubtyp (insbesondere dreifach negative Erkrankung) und Familienanamnese. Ein positives Ergebnis kann den Zugang zu einer PARP-Inhibitor-Therapie eröffnen und hat Auswirkungen auf Familienangehörige.

Bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung können zusätzliche Tests, etwa auf PIK3CA, ESR1 oder andere genomische Veränderungen, durchgeführt werden — oft anhand von Tumorgewebe oder einer bluttbasierten Flüssigbiopsie —, um im Krankheitsverlauf weitere zielgerichtete Behandlungsoptionen zu identifizieren.

Brustkrebs wird grob in drei klinisch bedeutsame Subtypen eingeteilt: hormonrezeptor-positiv (ER- und/oder PR-positiv), HER2-positiv und dreifach negativ, jeweils mit eigener Biologie, Prognose und Behandlungswegen. Die hormonrezeptor-positive, HER2-negative Erkrankung ist insgesamt der häufigste Subtyp und wird in der Regel vorrangig mit endokriner Therapie behandelt.

Das invasive duktale Karzinom, das aus den Milchgängen entsteht, ist der häufigste histologische Typ und macht die Mehrheit der invasiven Brustkrebserkrankungen aus, gefolgt vom invasiven lobulären Karzinom, das aus den milchbildenden Drüsenläppchen entsteht und auf der Standardmammographie schwerer zu erkennen sein kann.

Zu den selteneren Formen gehören der inflammatorische Brustkrebs, ein aggressiver Subtyp, der sich durch Hautveränderungen statt eines abgrenzbaren Knotens äußert, sowie der Morbus Paget der Brustwarze, der die Haut von Brustwarze und Warzenhof betrifft und häufig mit einem zugrunde liegenden duktalen Karzinom einhergeht.

Ein Teil der Fälle, häufiger bei jüngeren Patientinnen und bei dreifach negativer oder HER2-positiver Erkrankung, tritt im Rahmen einer vererbten Mutation wie BRCA1 oder BRCA2 auf, was sowohl die Prognose als auch die Berechtigung für bestimmte zielgerichtete Therapien beeinflussen kann.

Die Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium kombiniert in der Regel eine lokale Therapie — Operation, entweder brusterhaltende Operation gefolgt von Strahlentherapie, oder Mastektomie — mit einer systemischen Therapie, die auf das Biomarkerprofil des Tumors abgestimmt ist. Hormonrezeptor-positive Tumoren werden meist mit endokriner Therapie behandelt, oft über fünf bis zehn Jahre, manchmal in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren bei höherem Risiko; eine Chemotherapie kann je nach Tumorgröße, -grad, Lymphknotenstatus und genomischem Risikoscore ergänzt werden.

HER2-positiver Brustkrebs wird mit HER2-gerichteten Therapien wie Trastuzumab behandelt, oft in Kombination mit Chemotherapie und in manchen Fällen mit einem zweiten HER2-gerichteten Wirkstoff, sowohl vor als auch nach der Operation, je nach Tumorgröße und Ansprechen.

Dreifach negativer Brustkrebs, dem Hormonrezeptor- und HER2-Zielstrukturen fehlen, wird im Allgemeinen mit Chemotherapie behandelt, und die Immuntherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor gehört inzwischen für viele Patientinnen mit dreifach negativer Erkrankung höheren Risikos im Früh- oder fortgeschrittenen Stadium zur Standardbehandlung. PARP-Inhibitoren sind in bestimmten Situationen eine Option für Patientinnen mit BRCA1/BRCA2-Mutationen.

Strahlentherapie wird häufig nach brusterhaltender Operation und manchmal auch nach Mastektomie eingesetzt, um das Risiko eines lokalen Rezidivs zu senken, wobei je nach individuellen Risikofaktoren die Brust, die Brustwand oder regionale Lymphknoten bestrahlt werden.

Metastasierter Brustkrebs wird mit einer Abfolge systemischer Therapien behandelt, die je nach Subtyp gewählt werden: endokrine Therapie mit zielgerichteten Wirkstoffen wie CDK4/6-Inhibitoren bei hormonrezeptor-positiver Erkrankung, fortgesetzte HER2-gerichtete Therapie bei HER2-positiver Erkrankung sowie Chemotherapie, Immuntherapie oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bei dreifach negativer oder intensiv vorbehandelter Erkrankung. Das Behandlungsziel verschiebt sich von Heilung hin zur Kontrolle der Erkrankung, Linderung der Symptome und Erhalt der Lebensqualität so lange wie möglich.

Unterstützende Versorgung — einschließlich des Managements von Behandlungsnebenwirkungen, der Knochengesundheit (besonders wichtig bei endokriner Therapie und Knochenmetastasen), einer Beratung zum Erhalt der Fruchtbarkeit bei jüngeren Patientinnen und psychologischer Unterstützung — ist in jedem Stadium fester Bestandteil der Brustkrebsversorgung.

Die Überlebensstatistiken für Brustkrebs sind im Vergleich zu vielen anderen Krebsarten insgesamt günstig, besonders bei früher Erkennung, doch es handelt sich um Durchschnittswerte auf Bevölkerungsebene, die keine Vorhersage für den Einzelfall erlauben. Nach Daten wie denen des US-amerikanischen SEER-Programms liegt die relative 5-Jahres-Überlebensrate bei lokalisiert diagnostiziertem Brustkrebs insgesamt bei etwa 99 %, sinkt auf rund 87 % bei regionaler Ausbreitung (Befall benachbarter Lymphknoten) und auf etwa 32 % bei bereits bei Diagnosestellung fernmetastasierter Erkrankung.

Diese Zahlen variieren erheblich je nach Tumorsubtyp, Grad, Biomarkerstatus und Ansprechen auf die Behandlung; so haben sich beispielsweise die Ergebnisse bei HER2-positiver und dreifach negativer Erkrankung durch die Einführung zielgerichteter Therapien und der Immuntherapie in den letzten Jahren deutlich verbessert, und ältere Überlebensstatistiken spiegeln die heutigen Behandlungsmöglichkeiten möglicherweise nicht vollständig wider.

Auch innerhalb der metastasierten Erkrankung kann das Überleben stark variieren; manche Patientinnen leben viele Jahre mit guter Lebensqualität und behandeln ihren Krebs durch aufeinanderfolgende Therapielinien wie eine chronische Erkrankung, insbesondere bei hormonrezeptor-positiven oder HER2-positiven Subtypen.

Ihre Onkologin oder Ihr Onkologe kann am besten einordnen, was veröffentlichte Statistiken für Ihre individuelle Situation bedeuten oder nicht bedeuten, unter Berücksichtigung der Merkmale Ihres Tumors, Ihres allgemeinen Gesundheitszustands und des bisherigen Ansprechens auf die Behandlung.