BRCA1-Gen und Krebs: Was Patienten wissen sollten

BRCA1 (BReast CAncer gene 1) ist ein Tumorsuppressorgen, das ein an der DNA-Reparatur beteiligtes Protein bildet. Jeden Tag erleiden Zellen DNA-Schäden, einschließlich Doppelstrangbrüche, durch normalen Stoffwechsel, Replikationsfehler und Umwelteinflüsse. Das BRCA1-Protein ist ein zentraler Bestandteil der homologen Rekombination, eines sehr präzisen Reparaturwegs, der eine passende DNA-Kopie als Vorlage nutzt, um den Bruch exakt zu beheben. Ist BRCA1 defekt, müssen Zellen auf weniger genaue Reparaturmechanismen zurückgreifen, und DNA-Schäden häufen sich mit der Zeit an. Diese genomische Instabilität ermöglicht es letztlich, dass eine normale Zelle bösartig wird.

BRCA1-Mutationen fallen in zwei unterschiedliche Kategorien, die leicht verwechselt werden, aber sehr Unterschiedliches bedeuten. Eine Keimbahnmutation liegt von Geburt an in jeder Zelle des Körpers vor, einschließlich Eizellen oder Spermien, kann daher an Kinder weitergegeben werden und wird mit manchen Blutsverwandten geteilt; die Keimbahntestung erfolgt in der Regel anhand einer Blut- oder Speichelprobe. Eine somatische Mutation entsteht später, nur innerhalb der Zellen eines bestimmten Tumors, als eine von vielen DNA-Veränderungen, die sich während der Krebsentstehung ansammeln; sie wird nur durch Untersuchung von Tumorgewebe entdeckt und hat keine Bedeutung für Familienangehörige. Ein ähnliches Biomarker-Verhalten gilt für das verwandte Gen BRCA2, und beide werden oft gemeinsam im Rahmen desselben Panels getestet.

Wird bei Ihnen eine pathogene Keimbahn-BRCA1-Mutation festgestellt, bedeutet dies nicht, dass Krebs sicher auftreten wird, aber es bedeutet, dass Ihr Lebenszeitrisiko für Brust- und Eierstockkrebs sowie in geringerem Maße für einige andere Krebsarten deutlich über dem Durchschnitt liegt. Ihr Behandlungsteam wird in der Regel einen individuellen Plan empfehlen, der frühere und häufigere Brustuntersuchungen (oft einschließlich Brust-MRT zusätzlich zur Mammographie), die Erwägung risikoreduzierender Operationen wie beidseitige Mastektomie oder Salpingo-Oophorektomie sowie die Überweisung an eine genetische Beratungsstelle zur Besprechung reproduktiver Optionen und Familientestung umfassen kann.

Wird bei Ihrem Tumor eine somatische BRCA1-Mutation festgestellt, die Keimbahntestung jedoch negativ ausfällt, bedeutet dies im Allgemeinen, dass Ihre Familienangehörigen durch diesen Befund kein erhöhtes vererbtes Risiko haben. Ihr eigener Behandlungsplan kann dennoch beeinflusst werden, da somatische BRCA1-Veränderungen bei mehreren Krebsarten ebenfalls einen Nutzen von PARP-Inhibitoren und platinhaltiger Chemotherapie vorhersagen können.

Handelt es sich bei Ihrem Ergebnis um eine Variante mit unklarer Bedeutung (VUS), ist dies häufig und bedeutet nicht, dass mit Ihnen oder Ihrem Befund etwas nicht stimmt. Es bedeutet lediglich, dass für die konkret festgestellte DNA-Veränderung noch nicht nachgewiesen wurde, ob sie die BRCA1-Funktion oder das Krebsrisiko beeinflusst. VUS-Befunde sollten derzeit nicht zur Steuerung von Operations- oder Vorsorgeentscheidungen herangezogen werden, die über das hinausgehen, was Ihre Familienanamnese ohnehin nahelegen würde. Labore stufen Varianten regelmäßig neu ein, sobald mehr Erkenntnisse vorliegen, daher lohnt es sich zu fragen, ob Ihr Befund im Laufe der Zeit erneut überprüft wird.

Die BRCA1-Testung diagnostiziert keinen Krebs; sie definiert ein genetisches Risiko oder, bei einem bereits diagnostizierten Tumor, molekulare Merkmale, die die Behandlung leiten. Im Rahmen der Risikoabklärung führt ein positiver Keimbahnbefund in der Regel zu einem strukturierten Überwachungs- und Präventionsplan, nicht zu einer sofortigen Krankheitsdiagnose. Im Behandlungskontext veranlasst eine Pathologin, ein Pathologe, eine Onkologin oder ein Onkologe die BRCA1- und verwandte Testung auf homologe Rekombination an Tumorgewebe im Rahmen der Standarddiagnostik, insbesondere bei neu diagnostiziertem hochgradig serösem Eierstockkrebs, wo die Testung bei Diagnosestellung mittlerweile als Standard gilt, sowie bei bestimmten Brustkrebsarten, insbesondere dreifach negativem Brustkrebs oder Krebs, der in jungem Alter diagnostiziert wird.

Die Keimbahn-BRCA1-Testung erfolgt in der Regel an einer Blut- oder Speichelprobe und untersucht das Gen in der DNA, die in allen Ihren Zellen vorhanden ist, unabhängig von einem Tumor. Sie wird im Allgemeinen nach einem Gespräch mit einer genetischen Beratungsstelle oder einer in Krebsgenetik geschulten Fachperson empfohlen, sowohl um den richtigen Test auszuwählen als auch um sich auf die Bandbreite möglicher Ergebnisse, einschließlich eines VUS, vorzubereiten. Anlass für eine Testung können eine persönliche Vorgeschichte mit Brustkrebs in jungem Alter, dreifach negativem Brustkrebs, Eierstockkrebs in jedem Alter, Brustkrebs beim Mann oder eine Familienanamnese sein, die auf ein erbliches Brust- und Eierstockkrebssyndrom hindeutet.

Die somatische BRCA1-Testung erfolgt direkt an Tumorgewebe, oft im Rahmen eines umfassenderen Next-Generation-Sequenzierungs-Panels oder eines Tests auf homologe Rekombinationsdefizienz (HRD), insbesondere bei Eierstockkrebs, wo Leitlinien eine Testung bei Diagnosestellung empfehlen, um den Einsatz von PARP-Inhibitoren zu steuern. Da ein somatischer Test nicht unterscheiden kann, ob eine Mutation ausschließlich im Tumor vorliegt oder auch in der Keimbahn besteht, wird einem positiven somatischen BRCA1-Befund in der Regel eine bestätigende Keimbahntestung nachgeschaltet, um zu klären, ob die Familie weiter abgeklärt werden muss.

Beide Testarten beruhen auf Next-Generation-Sequenzierungsmethoden, die die vollständige BRCA1-Gensequenz erfassen können, teilweise ergänzt durch Tests, die große Umlagerungen aufspüren, die von der Standardsequenzierung nicht erkannt werden. Ergebnisse werden als pathogen, wahrscheinlich pathogen, benigne, wahrscheinlich benigne oder Variante mit unklarer Bedeutung eingestuft und liegen in der Regel innerhalb von zwei bis vier Wochen vor.

BRCA1-Mutationen sind am stärksten mit Brustkrebs und Eierstockkrebs assoziiert, doch das Muster ist bei jedem von beiden unterschiedlich ausgeprägt. Bei Brustkrebs sind BRCA1-assoziierte Tumoren überproportional häufig dreifach negativer Brustkrebs, das heißt, ihnen fehlen Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2-Überexpression; dieser Subtyp neigt zu aggressiverem Verlauf und spricht weder auf Hormontherapie noch auf HER2-gerichtete Therapie an, weshalb eine BRCA1-Testung besonders bei dreifach negativer Erkrankung empfohlen wird. Bei Eierstockkrebs sind BRCA1-Mutationen stark mit hochgradig serösem Eierstockkrebs verknüpft, dem häufigsten und in der Regel aggressivsten Subtyp des Eierstockkrebses; ein bedeutender Anteil der hochgradig serösen Fälle trägt entweder eine Keimbahn- oder eine somatische BRCA1/BRCA2-Mutation.

Über Brust- und Eierstockkrebs hinaus sind Keimbahn-BRCA1-Mutationen mit einem geringeren, aber realen erhöhten Risiko für Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie möglicherweise für einige andere Krebsarten verbunden, weshalb bei der genetischen Beratung die Familienanamnese über Generationen und über Krebsarten hinweg berücksichtigt wird. Somatische BRCA1-Veränderungen und der verwandte Biomarker homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) können zudem mit geringerer Häufigkeit bei einer Reihe anderer Tumoren gefunden werden, deren Bedeutung noch untersucht wird.

Bei Menschen mit neu diagnostiziertem BRCA1-assoziiertem Krebs beginnt die Behandlung meist weiterhin mit dem Standardansatz für diese Krebsart und dieses Stadium – Operation, Chemotherapie oder Strahlentherapie, je nach Fall –, wobei der BRCA1-Status einbezogen wird, um die Chemotherapiewahl zu verfeinern und die Eignung für eine PARP-Inhibitor-Behandlung oder -Erhaltungstherapie zu bestimmen. Bei Eierstockkrebs bedeutet dies üblicherweise platinhaltige Chemotherapie, gefolgt von der Erwägung eines PARP-Inhibitors als Erhaltungstherapie bei geeigneten Patientinnen. Bei Brustkrebs kann der BRCA1-Status die Chemotherapiewahl beeinflussen und eine Patientin für einen PARP-Inhibitor infrage kommen lassen, zusätzlich zur lokalen Standardbehandlung.

Bei Menschen, die eine Keimbahn-BRCA1-Mutation tragen, aber derzeit nicht an Krebs erkrankt sind, stehen Präventionsoptionen im Vordergrund statt Behandlung: erweiterte Vorsorgeuntersuchungen (wie jährliches Brust-MRT zusätzlich zur Mammographie, beginnend früher, als es Leitlinien für ein durchschnittliches Risiko empfehlen), risikoreduzierende Operationen (beidseitige Mastektomie sowie risikoreduzierende Salpingo-Oophorektomie, typischerweise nach Abschluss der Familienplanung und oft zu dem von Leitlinien empfohlenen Zeitpunkt) sowie in manchen Fällen eine medikamentöse Risikoreduktion, die individuell mit einer Fachärztin oder einem Facharzt besprochen wird. Da diese Entscheidungen persönlich sind und Abwägungen zu Fruchtbarkeit, Körperbild und Timing beinhalten, werden sie in der Regel im Rahmen mehrerer Gespräche mit einer genetischen Beraterin oder einem genetischen Berater, einer Fachperson für Brust- oder gynäkologische Onkologie und mitunter einer psychologischen Fachkraft getroffen, nicht bei einem einzigen Termin. Auch klinische Studien werden zunehmend relevant, da der BRCA1-Status und die homologe Rekombinationsdefizienz häufig Einschlusskriterien für Studien zu neueren zielgerichteten Therapiekombinationen sind.