Keimbahnmutation — Vererbte genetische Veränderung

Eine Keimbahnmutation ist eine konstitutionelle genetische Variante, die von der Befruchtung an im gesamten Körper eines Individuums vorliegt. Da sie in den Keimzellen vorhanden ist, kann sie nach erblichen Mustern – meist autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv – von den Eltern an das Kind weitergegeben werden. Wenn eine Keimbahnmutation ein wichtiges Gen inaktiviert, das für die DNA-Reparatur oder die Zellzykluskontrolle zuständig ist, wird das zelluläre Gleichgewicht gestört.

Nach Knudsons klassischer „Two-Hit-Hypothese“ besitzen Personen, die eine Keimbahnveränderung in einem Tumorsuppressorgen erben, in allen Geweben bereits ein nicht-funktionales Allel. Wenn eine zweite, somatische Mutation später das verbleibende intakte Allel in einer bestimmten Zelle inaktiviert, kann es zur malignen Entartung kommen, was verglichen mit sporadischen Krebserkrankungen oft zu einem früheren Erkrankungsbeginn oder zu beidseitigen Tumoren führt.

Die Identifizierung einer Keimbahnmutation verändert das klinische Vorgehen grundlegend. Bei Personen ohne Krebserkrankung ermöglicht das Wissen um eine Mutation mit hoher Penetranz eine frühzeitige, maßgeschneiderte Vorsorge – wie etwa Darmspiegelungen ab einem jüngeren Alter oder jährliche Brust-MRTs – und unterstützt Entscheidungen über präventive Medikamente oder risikoreduzierende Operationen. Bei Personen, bei denen bereits Krebs diagnostiziert wurde, kann der Keimbahnstatus die Operationsplanung und Therapiewahl beeinflussen und gleichzeitig eine Kaskadentestung für leibliche Verwandte anstoßen, die möglicherweise unwissentlich dasselbe erhöhte Risiko tragen.

Da Keimbahnmutationen konstitutionell sind, können sie anhand jedes normalen zellkernhaltigen Gewebes nachgewiesen werden – am häufigsten über Lymphozyten aus dem peripheren Blut oder über Mundschleimhautzellen aus einer Speichelprobe. Die genomische DNA wird isoliert und mittels gezielter Polymerase-Kettenreaktion, Next-Generation-Sequencing-Mehrgenpanels oder Ganz-Exom-Sequenzierung analysiert. Labore klassifizieren Varianten nach internationalen Konsensuskriterien als pathogen, wahrscheinlich pathogen, unklar, wahrscheinlich benigne oder benigne.

Keimbahnmutationen liegen verschiedenen gut definierten erblichen Syndromen zugrunde. Veränderungen in BRCA1 und BRCA2 prädisponieren für Brust-, Eierstock-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Mutationen in Mismatch-Reparatur-Genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) verursachen das Lynch-Syndrom und erhöhen das Risiko für Kolorektal-, Endometrium- und andere gastrointestinale Karzinome. Weitere Gene mit bedeutsamen Keimbahnmutationen sind TP53 (Li-Fraumeni-Syndrom), APC (familiäre adenomatöse Polyposis), PTEN (Cowden-Syndrom) und RET (multiple endokrine Neoplasie).

Der Nachweis einer Keimbahnmutation lenkt unmittelbar die therapeutischen Optionen. Patientinnen und Patienten mit Keimbahnmutationen in BRCA1/2 weisen bei Eierstock-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber platinbasierten Chemotherapien und Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARP-Inhibitoren) auf. Keimbahnmutationen der Mismatch-Reparatur beim Lynch-Syndrom lassen ein dauerhaftes Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab erwarten. Zudem fließen die Ergebnisse oft in chirurgische Strategien ein, bei denen risikomindernde kontralaterale oder vollständige Organentfernungen gegenüber organerhaltenden Verfahren bevorzugt werden.