KRAS-Mutation erklärt: G12C, G12D, G12V und Behandlungsoptionen

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) kodiert ein kleines Protein, das als molekularer Schalter innerhalb des RAS/MAPK-Signalwegs fungiert, einem der wichtigsten Übertragungssysteme, das einer Zelle mitteilt, wann sie wachsen und sich teilen soll. Normalerweise wechselt KRAS zwischen einem „Ein"-Zustand (gebunden an ein Molekül namens GTP) und einem „Aus"-Zustand (gebunden an GDP) und schaltet Wachstumssignale nur kurz ein, wenn sie benötigt werden.

Eine KRAS-Mutation verändert eine einzelne Aminosäure im Protein, meist an Position 12, und verriegelt den Schalter in der „Ein"-Stellung. Die Zelle erhält dann unabhängig davon, was außerhalb geschieht, ein kontinuierliches Wachstumssignal — ein Kennzeichen von Krebs. Deshalb wird KRAS als Onkogen bezeichnet: eine mutierte, aktivierte Version eines normalen Gens, die die Tumorbildung fördert.

Die häufigsten KRAS-Varianten sind nach der genauen Aminosäuresubstitution benannt. G12C ersetzt an Position 12 Glycin durch Cystein; G12D ersetzt es durch Aspartat; G12V ersetzt es durch Valin. Andere, seltenere Varianten sind G12A, G12S, G13D und Q61-Mutationen. Jede Variante hat eine etwas andere Struktur, was für die Wirkstoffentwicklung enorm wichtig ist: Die G12C-Mutation erzeugt eine einzigartige Tasche, an die spezifische Inhibitor-Wirkstoffe binden können, während G12D und G12V diese Tasche nicht besitzen und andere chemische Strategien erforderlich gemacht haben, weshalb sich die Wirkstoffpipeline für diese Varianten später entwickelte.

Zeigt Ihr Befund eine KRAS-Mutation, lohnt es sich, mit Ihrem Onkologen drei Punkte zu klären: welche Krebsart bei Ihnen vorliegt, welche genaue Variante gefunden wurde (G12C, G12D, G12V oder eine andere) und ob es für diese Variante derzeit eine zugelassene oder in Studien verfügbare zielgerichtete Therapie in Ihrer Situation gibt. Die klinische Bedeutung von „KRAS-mutiert" unterscheidet sich erheblich zwischen einem Darmkrebs, bei dem sie meist eine Anti-EGFR-Behandlung ausschließt, und einem Lungenkrebs mit G12C-Mutation, bei dem sie den Zugang zu einem oralen zielgerichteten Medikament eröffnen kann.

Eine im Tumorgewebe gefundene KRAS-Mutation ist eine somatische Veränderung — sie entstand im Laufe des Lebens der betroffenen Person in den Krebszellen und wird nicht an Kinder weitergegeben, sodass sie im Gegensatz zu einer vererbten Mutation wie BRCA1 oder BRCA2 keine genetische Beratung von Angehörigen erfordert. Es ist auch wichtig zu wissen, dass eine KRAS-Mutation gemeinsam mit anderen Veränderungen auftreten kann, sodass ein umfassendes Biomarker-Panel, Teil des breiteren Feldes der Krebs-Biomarker-Testung, meist aussagekräftiger ist als ein Einzelgen-Test.

Die KRAS-Testung diagnostiziert den Krebs nicht selbst; sie erfolgt, nachdem eine Krebsdiagnose durch Biopsie und pathologische Untersuchung gestellt wurde, im Rahmen der molekularen Aufarbeitung, die die Behandlungswahl leitet. Bei Darmkrebs gilt die RAS-Testung (KRAS und NRAS gemeinsam) als notwendiger Schritt, bevor eine Anti-EGFR-Therapie bei metastasierter Erkrankung erwogen wird. Beim NSCLC wird KRAS bei der Diagnose einer fortgeschrittenen Erkrankung typischerweise in breite molekulare Panels neben EGFR, ALK, ROS1 und anderen behandlungsrelevanten Genen eingeschlossen, da Leitlinien, wo immer möglich, eine umfassende Testung anstelle von Einzelgen-Tests empfehlen. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs sind KRAS-Mutationen so häufig, dass manche Labore darauf im Rahmen der routinemäßigen Diagnosebestätigung testen, zusammen mit umfassenderen Panels, die nach der kleineren Untergruppe von Patienten mit anderen behandelbaren Veränderungen suchen.

Die KRAS-Testung erfolgt meist an Tumorgewebe aus Biopsie oder Operationspräparat, mittels Sequenzierungs-Panels der nächsten Generation (NGS), die viele Gene gleichzeitig auslesen, oder mittels gezielter PCR-basierter Tests, die spezifisch auf die häufigsten Hotspot-Mutationen prüfen. NGS hat den Vorteil, die genaue Variante (zum Beispiel G12C gegenüber G12D gegenüber G12V) zusammen mit allen gleichzeitig vorliegenden Veränderungen zu identifizieren, was zunehmend die Behandlungswahl und die Eignung für Studien lenkt.

Wenn Gewebe knapp ist, sich schwer sicher gewinnen lässt, oder wenn Ärzte verfolgen möchten, wie sich ein Tumor im Zeitverlauf verändert, kann stattdessen eine Flüssigbiopsie eingesetzt werden. Dieser blutbasierte Test weist zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) nach, die von Krebszellen abgegeben wird, und kann KRAS-Mutationen ohne einen neuen Eingriff identifizieren. Die Flüssigbiopsie wird auch zunehmend genutzt, um nach Behandlung mit einem zielgerichteten KRAS-Inhibitor auf neu auftretende Resistenzmutationen zu überwachen, da wiederholte Gewebebiopsien nicht immer praktikabel sind.

Ergebnisse liegen typischerweise nach ein bis drei Wochen vor und werden zusammen mit anderen behandlungsrelevanten Befunden in einem molekularpathologischen Bericht mitgeteilt. Da der KRAS-Mutationsstatus unmittelbar beeinflusst, ob bestimmte Medikamente eingesetzt werden sollten oder nicht, wird die Testung bei Diagnose eines metastasierten Darmkrebses und NSCLC empfohlen und kann bei Krankheitsprogression oder an einem neuen Behandlungsentscheidungspunkt wiederholt werden.

KRAS-Mutationen treten bei vielen soliden Tumoren auf, sind jedoch besonders ausgeprägt bei drei Krebsarten: Bauchspeicheldrüsen-, Darm- und Lungenkrebs.

Bauchspeicheldrüsenkrebs weist eine der höchsten KRAS-Mutationsraten aller Tumorarten auf; Mutationen finden sich bei etwa 90 % der duktalen Adenokarzinome des Pankreas. G12D und G12V sind hier die vorherrschenden Varianten, während G12C vergleichsweise selten ist. Da die KRAS-Mutation bei dieser Krebsart nahezu universell ist, diente sie historisch eher als diagnostischer und biologischer Marker denn als direktes Behandlungsziel, obwohl neuere G12D-gerichtete und Pan-KRAS-Ansätze inzwischen speziell für Bauchspeicheldrüsenkrebs in Studien getestet werden.

Darmkrebs weist in etwa 30–50 % der Fälle KRAS-Mutationen auf, wobei G12D und G12V erneut die häufigsten Varianten sind und G12C bei einer kleineren Untergruppe vorkommt. Bei dieser Krebsart wird der KRAS-Status vor allem getestet, um den Einsatz von Anti-EGFR-Antikörpern zu lenken: Jede RAS-Mutation sagt einen fehlenden Nutzen von Cetuximab oder Panitumumab voraus, sodass diese Medikamente RAS-Wildtyp-Tumoren vorbehalten bleiben. G12C-gerichtete Inhibitoren, oft kombiniert mit einem Anti-EGFR-Antikörper, werden speziell bei KRAS-G12C-mutiertem Darmkrebs untersucht.

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) liegen KRAS-Mutationen in etwa einem Viertel der Fälle vor, und hier ist G12C die häufigste Variante, die öfter bei Patienten mit Raucheranamnese auftritt als andere treibende Lungenkrebs-Mutationen wie EGFR. Dies ist die Krebsart, bei der KRAS-G12C-Inhibitoren zuerst zugelassen wurden, in der Regel für Patienten, die bereits mindestens eine vorherige systemische Therapielinie erhalten haben.

KRAS-Mutationen kommen auch, seltener, bei Krebserkrankungen der Gallenwege, der Gebärmutterschleimhaut und an anderen Stellen vor und werden überall dort untersucht, wo sie auftreten.

Für KRAS-G12C-mutiertes NSCLC stehen zugelassene orale KRAS-G12C-Inhibitoren für Patienten zur Verfügung, die unter mindestens einer vorherigen systemischen Therapie fortgeschritten sind, und Studien testen diese Medikamente früher in der Behandlung sowie in Kombination mit Immuntherapie oder Chemotherapie. Für KRAS-G12C-mutierten Darmkrebs werden Kombinationen eines KRAS-G12C-Inhibitors mit einem Anti-EGFR-Antikörper untersucht und in manchen Situationen eingesetzt, basierend auf der Idee, dass eine Blockade des Signalwegs an zwei Stellen die bei dieser Krebsart die Wirksamkeit einer Einzelsubstanz begrenzende Resistenz überwinden kann.

Für die Varianten G12D und G12V, die bei Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs am häufigsten sind, befindet sich eine neue Generation von Inhibitoren und „Pan-KRAS"- oder „Pan-RAS"-Wirkstoffen, die darauf ausgelegt sind, mehrere Varianten gleichzeitig zu treffen, in aktiver klinischer Entwicklung, und die Teilnahme an einer klinischen Studie ist oft der direkteste Weg, um Zugang zu diesen Wirkstoffen zu erhalten. Über mutationsspezifische Medikamente hinaus werden KRAS-mutierte Tumoren auch mit Strategien untersucht, die Proteine ansteuern, die dem RAS-Signalweg nachgeschaltet oder daneben liegen, einschließlich SHP2-Inhibitoren und Kombinationen mit MEK-Inhibitoren, mit dem Ziel, Resistenz zu verzögern oder zu überwinden.

Wenn keine KRAS-gerichtete Option zutrifft, bleiben Standardbehandlungen — Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, antiangiogene Therapie und, sofern indiziert, Immuntherapie — wirksam und geeignet, und ein KRAS-mutiertes Ergebnis bedeutet nicht, dass diese Optionen weniger geeignet sind.