Hereditäres Krebssyndrom — erbliche Risikovarianten

Ein hereditäres Krebssyndrom ist durch das Vorliegen einer pathogenen Keimbahnvariante (Mutation) gekennzeichnet, die von einem Elternteil an die Nachkommen weitergegeben wird. Im Gegensatz zu somatischen Mutationen, die im Laufe des Lebens spontan in einzelnen Körpergeweben entstehen, sind Keimbahnvarianten von der Befruchtung an in jeder kernhaltigen Zelle vorhanden und können autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv an nachfolgende Generationen vererbt werden.

Diese ererbten Veränderungen betreffen am häufigsten Tumorsuppressorgene oder DNA-Reparaturgene (Mismatch-Reparatur) wie BRCA1, BRCA2, MLH1 oder TP53. Da bereits ab der Geburt eine funktionelle Kopie des Gens verändert ist, genügen den Zellen weniger nachfolgende somatische Mutationen für eine maligne Entartung, was zu einem früheren Erkrankungsalter und einem gehäuften Auftreten multifokaler oder beidseitiger Tumoren führt.

Die Feststellung eines hereditären Krebssyndroms verändert die klinische Betreuung sowohl für die erkrankte Person als auch für deren biologische Verwandte grundlegend. Bei bereits diagnostiziertem Krebs können die genetischen Befunde operative Entscheidungen beeinflussen – wie die Wahl einer beidseitigen Mastektomie anstelle einer brusterhaltenden Operation – und die gezielte Auswahl von Medikamenten steuern. Für gesunde Familienmitglieder ermöglicht das Wissen prädiktive Tests. So können intensivierte Früherkennungsprogramme früher beginnen und vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden, was die Krebssterblichkeit deutlich senkt.

Die Diagnose stützt sich auf eine genetische Keimbahnuntersuchung, die an DNA aus einer einfachen Blutprobe oder Speichelprobe und nicht an Tumorgewebe durchgeführt wird. Häufig kommen Next-Generation-Sequencing-Panels (NGS) zum Einsatz, mit denen Dutzende krebsrelevante Prädispositionsgene parallel analysiert werden können. Eine humangenetische Beratung vor und nach dem Test ist ein zentraler Bestandteil, um die persönlichen, psychologischen und familiären Konsequenzen der Ergebnisse verständlich einzuordnen.

Hereditäre Krebssyndrome stehen mit verschiedenen Malignomen in Zusammenhang. Das hereditäre Brust- und Eierstockkrebssyndrom (HBOC), ausgelöst durch Mutationen in BRCA1 und BRCA2, prädisponiert für Brust-, Eierstock-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Das Lynch-Syndrom wird mit Dickdarm-, Gebärmutterschleimhaut-, Eierstock- und Magenkrebs in Verbindung gebracht. Weitere Syndrome sind das Li-Fraumeni-Syndrom (Sarkome, Hirntumoren, Leukämien) sowie die Multiple Endokrine Neoplasie (endokrine Tumoren).

Der Nachweis einer erblichen Variante ermöglicht eine zielgerichtete Präzisionstherapie. Patientinnen und Patienten mit BRCA-assoziierten Tumoren profitieren häufig von PARP-Inhibitoren oder platinhaltigen Chemotherapien, da ihre Tumorzellen Mängel bei der homologen Rekombinationsreparatur aufweisen. Tumoren im Rahmen eines Lynch-Syndroms zeigen häufig eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), wodurch sie besonders gut auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. Chirurgisch können zudem vorbeugende Entfernungen noch gesunder Risikogewebe erwogen werden.