Trastuzumab — Zielgerichtete Therapie für HER2-positive Krebserkrankungen

Trastuzumab ist ein humanisierter rekombinanter monoklonaler IgG1-Antikörper, der selektiv an die extrazelluläre Domäne des transmembranösen HER2-Rezeptors bindet. In gesundem Gewebe reguliert HER2 das normale Zellwachstum; eine Genamplifikation oder Überexpression führt jedoch zu ungebremstem, aggressivem Tumorwachstum. Durch die spezifische Bindung an die Domäne IV von HER2 blockiert Trastuzumab ligandenunabhängige nachgeschaltete Signalwege über die MAPK- und PI3K/Akt-Kaskaden, was den Zellzyklus anhält.

Neben der Hemmung intrazellulärer Signalwege vermittelt Trastuzumab eine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC). Dadurch werden HER2-überexprimierende Tumorzellen für den gezielten Abbau durch natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und andere Immuneffektorzellen markiert. Zudem senkt Trastuzumab die Ausschüttung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und hemmt so die tumorassoziierte Gefäßneubildung (Neoangiogenese).

Vor der Verfügbarkeit von Trastuzumab ging HER2-positiver Brustkrebs mit einer ungünstigeren Prognose und hohen Rückfallquoten einher. Die Einführung von Trastuzumab hat dieses Bild grundlegend verändert und eine ehemals aggressive Verlaufsform in eine der am besten behandelbaren Brustkrebsarten verwandelt. Bei Erkrankungen im Frühstadium senkt Trastuzumab das Rückfallrisiko deutlich, und im fortgeschrittenen Stadium verlängert es die Überlebenszeit erheblich. Die Bestimmung des HER2-Status gehört daher zu den wichtigsten diagnostischen Schritten nach der Erstdiagnose.

Vor dem Einsatz von Trastuzumab muss in der Pathologie eine HER2-Proteinüberexpression oder eine Genamplifikation nachgewiesen werden. Die Untersuchung erfolgt an Gewebeproben mittels Immunhistochemie (IHC) und In-situ-Hybridisierung (ISH oder FISH). Ein Testergebnis von IHC 3+ oder ein positives ISH-Ergebnis bestätigt die HER2-Positivität und qualifiziert für eine Behandlung mit Trastuzumab.

Trastuzumab ist in erster Linie für HER2-positiven invasiven Brustkrebs zugelassen – sowohl im frühen, kurativen Ansatz als auch in der metastasierten Situation. Zudem ist es für die Behandlung des HER2-positiven metastasierten Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zugelassen. In klinischen Studien wird sein Nutzen regelmäßig auch bei anderen HER2-veränderten soliden Tumoren untersucht, darunter ausgewählte Karzinome der Speicheldrüsen, des Darms und nicht-kleinzellige Lungenkarzinome.

Trastuzumab wird häufig mit zytotoxischen Chemotherapien wie Taxanen kombiniert, da diese Substanzen gemeinsam eine synergistische Anti-Tumor-Wirkung entfalten. Beim frühen Brustkrebs wird es in der Regel über den Zeitraum eines vollen Jahres gegeben. Es kann zudem im Rahmen einer dualen HER2-Blockade mit Pertuzumab kombiniert werden oder direkt an zellgiftige Moleküle gekoppelt sein, wie bei Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (z. B. Trastuzumab Emtansin [T-DM1] und Trastuzumab Deruxtecan [T-DXd]).