Рак шейки матки: симптомы, диагностика, стадирование и лечение

Рак шейки матки возникает, когда нормальные эпителиальные клетки шейки матки — узкой нижней части матки, соединяющей ее с влагалищем, — претерпевают генетические изменения, заставляющие их бесконтрольно делиться. Шейка матки состоит из двух основных анатомических зон: экзоцервикса (влагалищной части), покрытого защитным многослойным плоским эпителием, и эндоцервикального канала, выстланного цилиндрическим железистым эпителием, продуцирующим слизь. Граница между этими двумя типами тканей называется зоной трансформации (стыком эпителиев). Это динамичная биологическая область с наиболее высокой скоростью обновления клеток, где берет начало подавляющее большинство предраковых изменений и злокачественных опухолей.

В норме здоровые клетки шейки матки созревают, слущиваются и систематически обновляются упорядоченным образом. Однако при нарушении генетических механизмов контроля — преимущественно из-за непрерывного воздействия вирусных онкобелков — клетки могут проходить последовательные стадии цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). CIN представляет собой предраковые диспластические изменения, разделяемые на степени от 1 до 3. Если изменения степени CIN 3 остаются нераспознанными и нелечеными на протяжении нескольких лет или десятилетий, аномальные клетки способны прорвать базальную мембрану эпителия, проникнуть в подлежащую строму шейки матки и положить начало инвазивному раку.

Став инвазивной, опухоль приобретает способность распространяться на окружающие структуры: стенки влагалища, поддерживающую соединительную ткань малого таза (параметрий), мочевой пузырь и прямую кишку. Злокачественные клетки также могут проникать в лимфатические сосуды или кровеносное русло, распространяясь в регионарные тазовые и парааортальные лимфатические узлы или отдаленные органы, такие как легкие, печень или кости. Поскольку этот процесс трансформации обычно протекает медленно, своевременная диагностика позволяет прервать развитие болезни задолго до появления инвазивных форм.

Если вы или ваш близкий человек недавно получили аномальный результат мазка или подтвержденный диагноз рака шейки матки, самое главное — остановиться и сделать глубокий вдох. Услышать слово «рак» или получить вызов на дообследование из скрининговой клиники — это всегда огромный стресс. Простыми словами: отклонение от нормы в скрининговом тесте чаще всего означает лишь то, что клеточные изменения замечены на самом раннем этапе, задолго до формирования злокачественной опухоли, что дает врачам возможность безопасно удалить измененные клетки или взять их под наблюдение.

Если же инвазивный рак уже диагностирован, ваше ведение сразу возьмет на себя мультидисциплинарная команда специалистов: онкогинекологи, радиотерапевты, химиотерапевты, специализированные медицинские сестры и рентгенологи. Врачи не будут действовать по шаблону. Сначала они проведут детальное обследование и сканирование, чтобы точно установить стадию и биологические особенности опухоли. Эта информация ляжет в основу индивидуального плана лечения, цель которого — обеспечить максимальные шансы на полное излечение, сохранив при этом функции органов, возможность материнства (где это применимо) и высокое качество жизни на долгие годы.

На самых ранних, наиболее излечимых стадиях рак шейки матки протекает бессимптомно. Предраковые изменения и микроскопические инвазивные очаги практически никогда не вызывают физического дискомфорта или боли, именно поэтому регулярный скрининг необходим даже при идеальном самочувствии. Когда клинические проявления все же возникают, они чаще всего связаны с патологическими кровянистыми выделениями из влагалища, возникающими из-за хрупкости новообразованных кровеносных сосудов на поверхности опухоли.

Наиболее распространенный симптом — аномальные вагинальные кровотечения. Сюда относятся контактные кровотечения (после полового акта), межменструальные кровотечения (возникающие между регулярными менструациями) или любые кровянистые выделения в период постменопаузы. Некоторые пациентки обращают внимание на необычные или непрекращающиеся влагалищные выделения — водянистые, розовые, бледно-коричневые или с неприятным запахом. Также возможен дискомфорт или боль во время полового акта (диспареуния) из-за воспаления шейки матки или изменения ее анатомической структуры опухолевой тканью.

По мере местного распространения опухолевого процесса в малом тазу могут присоединяться другие признаки: постоянная ноющая или острая боль в пояснице, внизу живота или в тазу, которая может отдавать в одну или обе ноги из-за давления на нервные стволы таза. Опухоли больших размеров, сдавливающие соседние органы, могут вызывать расстройства мочеиспускания, появление крови в моче (гематурию) или отек одной либо обеих ног (лимфедему) вследствие нарушения лимфотока. Любое необъяснимое, повторяющееся кровотечение или тазовая боль требуют безотлагательной консультации гинеколога.

Основной биологической причиной практически всех случаев рака шейки матки является длительно текущая (персистирующая) инфекция, вызванная штаммами вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска. ВПЧ — это широко распространенный ДНК-вирус, передающийся преимущественно половым путем и поражающий эпителий кожи и слизистых оболочек. Существует более 100 разновидностей ВПЧ, но лишь около 14 из них классифицируются как вирусы высокого онкогенного риска. Среди них штаммы 16 и 18 вызывают около 70% всех инвазивных карцином шейки матки в мире, а типы 31, 33, 45, 52 и 58 обусловливают значительную часть остальных случаев.

Инфицирование ВПЧ встречается повсеместно: подавляющее большинство сексуально активных людей сталкиваются хотя бы с одним из штаммов вируса в течение жизни. Примерно в 90% случаев иммунная система самостоятельно уничтожает или подавляет вирус в течение одного–двух лет без каких-либо симптомов и последствий. Однако у небольшой части людей организму не удается избавиться от вируса, что приводит к формированию хронической инфекции. С годами вирусная ДНК может встраиваться в геном клетки-хозяина, запуская непрерывный синтез двух мощных онкобелков: E6 и E7.

Эти онкобелки выводят из строя естественные защитные механизмы клетки. В частности, белок E6 связывает и разрушает онкосупрессорный белок p53, который в норме запускает репарацию поврежденной ДНК или программируемую клеточную гибель (апоптоз). В то же время белок E7 инактивирует белок ретинобластомы (pRb), снимая естественный блок клеточного цикла и провоцируя безудержное деление. Лишившись этих контрольных механизмов, клетки накапливают генетические ошибки, постепенно превращаясь из инфицированных в предраковые, а затем — в инвазивный рак.

Хотя персистирующая инфекция ВПЧ высокого риска является обязательным пусковым фактором рака шейки матки, одного ее присутствия обычно недостаточно для злокачественной трансформации; переход инфекции в инвазивную опухоль зависит от дополнительных факторов риска. Одним из наиболее значимых модифицируемых факторов является курение табака. Канцерогены табачного дыма всасываются в кровь и накапливаются в слизи шейки матки. Эти токсины напрямую повреждают клеточную ДНК и одновременно подавляют местный иммунитет, мешая организму бороться с ВПЧ, что удваивает риск развития тяжелых предраковых поражений.

Другим ключевым фактором является состояние иммунной системы. У людей с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или у пациентов, длительно принимающих иммуносупрессивную терапию (например, после трансплантации органов), частота персистенции ВПЧ существенно выше, а трансформация предрака в инвазивный рак протекает гораздо быстрее. К дополнительным кофакторам относятся длительный прием оральных контрацептивов (более 5–10 лет, хотя риск постепенно снижается после их отмены), большое количество родов в анамнезе, раннее начало половой жизни и сопутствующие инфекции, передающиеся половым путем (например, Chlamydia trachomatis), поддерживающие хроническое местное воспаление.

Первичная профилактика направлена на прерывание этой цепочки с помощью вакцинации и планового скрининга. Современные профилактические вакцины против ВПЧ (например, девятивалентная вакцина) защищают от онкогенных типов 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58, а также от типов 6 и 11, вызывающих аногенитальные бородавки. Вакцинацию оптимально проводить до начала половой жизни, в возрасте от 9 до 14 лет, однако догоняющая вакцинация приносит пользу подросткам и молодым взрослым более старшего возраста. В сочетании с отказом от курения и регулярным участием в программах скрининга большинство случаев рака шейки матки можно полностью предотвратить.

Диагностический процесс обычно начинается одним из двух путей: либо после выявления отклонений при плановом скрининге, либо при обращении к врачу с жалобами, например, на беспричинные кровянистые выделения. В современных скрининговых программах соскоб с шейки матки сначала исследуется молекулярным методом на наличие ВПЧ высокого риска. При обнаружении вируса из того же образца выполняется жидкостная цитология, позволяющая оценить клетки под микроскопом на предмет дискариоза или дисплазии. Если положительный тест на ВПЧ сопровождается изменениями в цитологическом мазке или вирус сохраняется при повторных анализах, пациентку направляют на кольпоскопию.

Кольпоскопия — это амбулаторная процедура, которую выполняет гинеколог. С помощью кольпоскопа — специального бинокулярного микроскопа с подсветкой, который располагается снаружи и не касается тела, — врач детально осматривает шейку матки. На слизистую наносятся слабые растворы уксусной кислоты и Люголя (водного раствора йода); они временно меняют оптические свойства измененных клеток: участки дисплазии белеют (ацетобелый эпителий) или не окрашиваются йодом (йоднегативные зоны). При обнаружении подозрительных участков в зоне трансформации врач берет прицельную биопсию — крошечные образцы ткани для гистологического исследования.

Если зона трансформации уходит глубоко в цервикальный канал и не видна полностью, либо если биопсия выявила выраженную дисплазию или начальные признаки инвазии, проводится эксцизия. Это может быть петлевая электроэксцизия зоны трансформации (LLETZ / LEEP) или ножевая конизация шейки матки. Такие процедуры несут одновременно диагностическую и лечебную функцию: полученный конусовидный фрагмент ткани позволяет патоморфологу точно определить глубину инвазии, чистоту краев резекции и наличие лимфоваскулярной инвазии (LVSI). Окончательное гистологическое заключение экспертного уровня обязательно для составления дальнейшего плана лечения.

После гистологического подтверждения диагноза ключевым этапом становится стадирование: оно определяет, насколько глубоко опухоль проросла в ткани шейки матки и распространилась ли она на соседние органы или отдаленные структуры. Для рака шейки матки применяется классификация Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO). В 2018 году система FIGO была обновлена: теперь она включает не только клинический осмотр, но и результаты современной визуализационной диагностики — магнитно-резонансной томографии (МРТ) малого таза и позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), — а также данные патоморфологического исследования.

Классификация FIGO включает четыре основные стадии. Стадия I строго ограничена шейкой матки. Она подразделяется на стадию IA (микроскопические опухоли с глубиной инвазии менее 5 мм) и стадию IB (клинически видимые очаги или микроскопические поражения глубиной 5 мм и более, которые в зависимости от максимального размера делятся на IB1, IB2 и IB3). На стадии II опухоль выходит за пределы матки, переходя на верхние две трети влагалища (стадия IIA) или на параметрий (околоматочную клетчатку), но не доходит до стенок таза (стадия IIB).

Стадия III отражает более широкое местнорегионарное распространение. При стадии IIIA опухоль поражает нижнюю треть влагалища, а при стадии IIIB — доходит до костных стенок таза и/или приводит к сдавлению мочеточников с развитием гидронефроза или нарушением функции почки. В обновленной классификации 2018 года появилась стадия IIIC, отражающая поражение лимфатических узлов независимо от исходного размера опухоли: стадия IIIC1 указывает на метастазы в тазовых лимфоузлах, а стадия IIIC2 — на вовлечение парааортальных лимфоузлов. Наконец, стадия IV означает далеко зашедший процесс: стадия IVA характеризуется прорастанием опухоли в слизистую оболочку мочевого пузыря или прямой кишки, а стадия IVB — наличием отдаленных метастазов (например, в легкие, печень или кости скелета).

Помимо базового определения гистологического типа опухоли (чаще всего плоскоклеточный рак или аденокарцинома), современная онкология опирается на молекулярно-генетическое и иммуногистохимическое тестирование. Исследуя биоптат, патоморфолог оценивает архитектуру ткани и проводит иммуногистохимическое окрашивание для поиска белков, определяющих прогноз и чувствительность к лечению. Крайне важным фактором является оценка лимфоваскулярной инвазии (LVSI). Обнаружение опухолевых клеток в просвете микроскопических кровеносных или лимфатических сосудов свидетельствует о повышенном риске метастазирования в регионарные лимфоузлы и диктует необходимость расширения объема лимфодиссекции или назначения адъювантной терапии.

При рецидивирующем, персистирующем или метастатическом раке шейки матки молекулярное профилирование является стандартом ведения. Главным оцениваемым биомаркером на сегодняшний день является экспрессия лиганда программируемой гибели клеток 1 (PD-L1). Патоморфологи рассчитывают ее с помощью показателя CPS (Combined Positive Score — комбинированный показатель позитивности), который отражает соотношение всех PD-L1-окрашенных клеток (опухолевых клеток, лимфоцитов и макрофагов) к общему числу жизнеспособных опухолевых клеток. Значение CPS ≥ 1 считается положительным и открывает возможность применения ингибиторов контрольных точек иммунитета, таких как pembrolizumab, в комбинации с системной химиотерапией.

Дополнительное профилирование часто проводится для поиска редких, но клинически значимых нарушений. Тестирование на дефицит системы репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR) или высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-H) выявляет опухоли с нарушенным восстановлением ДНК, которые обладают высокой чувствительностью к иммунотерапии. Оценка мутационной нагрузки опухоли (TMB), а также поиск слитных генов нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK) или нарушений в гене HER2 (ERBB2) позволяют подобрать таргетную терапию или рассмотреть участие в клинических исследованиях при неэффективности стандартных линий лечения.

Рак шейки матки классифицируют в зависимости от типа клеток, из которых сформировалась опухоль. Подавляющее большинство случаев — примерно от 75% до 80% — приходится на плоскоклеточный рак. Этот тип опухоли развивается из плоских клеток многослойного эпителия, покрывающего влагалищную часть шейки матки (экзоцервикс). Плоскоклеточный рак тесно связан с 16 и 18 типами ВПЧ и надежно выявляется с помощью традиционного цервикального цитологического скрининга, поскольку он практически всегда берет начало в видимой зоне трансформации шейки матки.

Второй по распространенности гистологический вариант — аденокарцинома шейки матки, составляющая около 20–25% всех диагнозов. Аденокарциномы развиваются из железистых клеток эндоцервикального канала, вырабатывающих слизь. Поскольку такие опухоли локализуются в глубине канала, их бывает труднее обнаружить при рутинном заборе мазка щеткой, из-за чего они порой диагностируются при уже более крупных размерах. К более редким формам относятся железисто-плоскоклеточные карциномы (опухоли смешанного строения с признаками как железистого, так и плоскоклеточного рака) и высокозлокачественные нейроэндокринные опухоли шейки матки, требующие специфических схем интенсивной полихимиотерапии по протоколам лечения мелкоклеточного рака легкого.

Тактика лечения рака шейки матки подбирается индивидуально с учетом стадии по FIGO, гистологического подтипа, прогностических факторов риска и планов пациентки относительно будущей беременности. При микроскопическом раке на самых ранних стадиях (стадия IA1 без LVSI) органосохраняющая операция — например, ножевая конизация с чистыми краями резекции — нередко приводит к полному излечению. Пациенткам с ранними стадиями заболевания (от стадии IA2 до некоторых случаев IB1 при размере опухоли менее 2 см), желающим сохранить детородную функцию, может быть предложена радикальная трахелэктомия. В ходе этой операции удаляются шейка матки и прилежащая параметральная клетчатка с исследованием тазовых лимфатических узлов, но сохраняются тело матки и яичники, что позволяет в будущем выносить и родить ребенка путем кесарева сечения.

Если вопрос о сохранении фертильности не стоит или выполнение органосохраняющей операции невозможно (стадии IB1, IB2 и часть случаев IIA1), стандартом является радикальная гистерэктомия с билатеральной тазовой лимфаденэктомией или биопсией сторожевых лимфоузлов. Во время радикальной гистерэктомии хирург удаляет матку, шейку матки, верхнюю треть влагалища и параметрии. У женщин детородного возраста при плоскоклеточном раке яичники часто удается сохранить, что позволяет избежать искусственного хирургического климакса. После операции удаленные ткани тщательно исследуются: при выявлении факторов промежуточного или высокого риска (поражение лимфоузлов, края резекции, инвазия в параметрий) назначается послеоперационная адъювантная лучевая или химиолучевая терапия для снижения риска рецидива.

При местнораспространенном раке шейки матки (обычно стадии IB3, IIA2, IIB, III и IVA) мировым золотым стандартом признана радикальная одновременная химиолучевая терапия. Этот метод сочетает дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) на область малого таза и пораженные лимфоузлы с еженедельным введением радиосенсибилизирующей химиотерапии (чаще всего внутривенным введением cisplatin). Сразу после ДЛТ проводится адаптивная внутриполостная лучевая терапия под визуальным контролем (брахитерапия). Брахитерапия — это метод, при котором капсулы с радиоактивным источником временно вводятся непосредственно в область опухоли с помощью специальных аппликаторов. Это позволяет доставить экстремально высокую дозу излучения точно в ткань опухоли, минимально затрагивая соседние здоровые органы — мочевой пузырь и прямую кишку.

При стадии IVB с отдаленными метастазами, а также при персистирующем или рецидивирующем процессе, когда локальное лечение невозможно, основу составляет системная терапия. Первая линия обычно включает дуплет платиносодержащей химиотерапии (cisplatin или carboplatin в сочетании с paclitaxel) в комбинации с таргетным антиангиогенным препаратом bevacizumab и иммунопрепаратом pembrolizumab (при подтвержденной экспрессии PD-L1 с CPS ≥ 1). При прогрессировании заболевания после платиновой химиотерапии альтернативой могут стать иммунотерапия второй линии (например, cemiplimab) или конъюгаты моноклонального антитела с цитостатиком, такие как tisotumab vedotin.

Участие в клинических исследованиях является важной терапевтической опцией на всех этапах лечения. В рамках исследований изучаются передовые подходы, включая инновационные конъюгаты антител с лекарственными средствами, терапевтические вакцины против ВПЧ, биспецифические антитела и клеточную Т-терапию. Участие в клинических испытаниях открывает доступ к самым современным препаратам и помогает двигать вперед мировые стандарты онкологии. Пациенткам рекомендуется обсуждать со своим лечащим врачом возможность участия в клинических исследованиях при выборе каждого этапа терапии.

Показатели выживаемости при раке шейки матки рассчитываются на основе масштабных популяционных данных и чаще всего представляются в виде пятилетней относительной выживаемости. На ранних стадиях, когда опухоль ограничена пределами шейки матки (стадия I), комплексное лечение обеспечивает превосходные результаты: пятилетняя относительная выживаемость обычно составляет от 80% до 95% в зависимости от размеров очага и состояния лимфоузлов. При местнорегионарном распространении процесса на соседние ткани или тазовые лимфатические узлы (стадии II и III) показатели пятилетней выживаемости на фоне одновременной химиолучевой терапии и брахитерапии составляют в среднем от 50% до 70%.

В ситуациях, когда опухоль изначально диагностирована с отдаленными метастазами (стадия IVB) или возник отдаленный рецидив, пятилетняя выживаемость исторически составляла менее 20%. Однако эти исторические данные получены до широкого внедрения современной иммунотерапии, таргетных биопрепаратов и методов локальной паллиативной помощи. Важно помнить, что статистические данные дают лишь общее ориентировочное представление и не могут предсказать исход у конкретного человека. Прогноз каждой пациентки складывается из множества факторов: биологического подтипа опухоли, экспрессии молекулярных маркеров, общего состояния здоровья, функции почек, соматического статуса и переносимости терапии. Ваша команда онкогинекологов поможет оценить именно вашу ситуацию и расскажет, что конкретная стадия и ответ на терапию значат для вашего будущего.