Что такое онкологические биомаркеры и почему они важны?

Биомаркер — это любой показатель, который можно объективно измерить и использовать как индикатор нормального процесса, болезни или ответа на лечение. В онкологии этот термин обычно означает то, что измеряется в самой опухоли или в биологической жидкости, отражающей её состояние.

Биомаркеры существуют на нескольких биологических уровнях. На уровне ДНК это мутации (ошибка в «написании» гена, например KRAS G12C), амплификации (избыточное число копий гена, например амплификация HER2), делеции, а также слияния и перестройки, при которых два гена соединяются аномально, как это происходит с ALK. На уровне белков биомаркером является количество белка на поверхности опухолевых клеток — например, уровень экспрессии PD-L1 или результат иммуногистохимии HER2. На уровне более широких «сигнатур» это микросателлитная нестабильность (MSI), дефицит системы репарации несоответствий (dMMR), опухолевая мутационная нагрузка (TMB) и дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) — характеристики, описывающие работу систем восстановления ДНК в целом, а не один конкретный ген.

Важно понимать происхождение изменения. Соматические биомаркеры возникают в опухоли в течение жизни и присутствуют только в опухолевых клетках; они не передаются детям. Герминальные (наследственные) варианты присутствуют во всех клетках организма, поэтому имеют значение и для кровных родственников. BRCA1 и BRCA2 могут относиться к любой из этих категорий — одна из причин, почему заключение о молекулярном исследовании нужно читать внимательно.

Для пациента тестирование биомаркеров имеет три практических следствия. Первое — доступ: положительный предиктивный маркер может открыть таргетную таблетку или иммунотерапию, которые иначе не были бы предложены, иногда с лучшей переносимостью, чем химиотерапия. Второе — исключение лишнего: результат, показывающий неэффективность класса препаратов (например, мутация RAS при колоректальном раке исключает анти-EGFR антитела), защищает от побочных эффектов и потери времени. Третье — новые возможности: многие клинические исследования, включая ранние фазы с новейшими препаратами, отбирают участников именно по молекулярному профилю.

Стоит знать, что практика тестирования неоднородна. Доступность, объём панели, сроки и оплата существенно различаются между больницами и странами, а повторное тестирование при прогрессировании проводится не везде автоматически. Прямые вопросы о том, что именно было исследовано, — это не недоверие к врачу, а стандартная часть современной онкологии и одно из самых полезных действий, которые пациент может предпринять, чтобы расширить свои возможности.

Обычно исследование начинается с образца опухолевой ткани, полученного при биопсии или операции. Ткань фиксируется в парафине и хранится, поэтому архивный материал прошлой процедуры часто можно исследовать повторно без новой операции — если сохранилось достаточно качественной опухолевой ткани. Если ткани недостаточно, забор небезопасен или материал устарел из-за эволюции болезни, применяется жидкостная биопсия: анализ крови, выявляющий циркулирующую опухолевую ДНК.

Используются разные лабораторные методы. Иммуногистохимия (ИГХ) окрашивает срез антителами и показывает количество белка; это стандартный первый шаг для HER2 и PD-L1. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) подсчитывает копии гена или выявляет перестройки и часто применяется для подтверждения неоднозначного результата HER2 или слияний ALK. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) быстро и недорого выявляет заранее определённый список известных мутаций. Секвенирование нового поколения (NGS) читает множество генов параллельно и лежит в основе комплексного геномного профилирования: широкая панель может сообщить о мутациях, слияниях, амплификациях, MSI и TMB из одного образца.

Срок выполнения обычно составляет одну–три недели, дольше — для больших панелей или при пересылке материала в референсную лабораторию. Результат приходит в виде заключения молекулярной патологии, где перечислены варианты, их точное обозначение, клиническая значимость, а часто и связанные с ними препараты и исследования. Варианты с неопределённой клинической значимостью встречаются часто и не означают ошибки: просто данных пока недостаточно, чтобы на них опираться.

Одни биомаркеры важны преимущественно при одной болезни, другие значимы независимо от локализации опухоли. Ниже — примеры, с которыми пациенты сталкиваются чаще всего.

KRAS — один из самых часто мутирующих генов в онкологии. Он работает как переключатель сигналов роста, а мутация фиксирует его во включённом положении. Мутации KRAS встречаются примерно в девяти из десяти протоковых аденокарцином поджелудочной железы, в трети–половине колоректальных опухолей и примерно в четверти немелкоклеточных раков лёгкого. Конкретный вариант имеет значение: G12C уже поддаётся действию зарегистрированных ингибиторов в ряде ситуаций, тогда как другие варианты, например G12D, активно изучаются в исследованиях.

EGFR — рецептор эпидермального фактора роста. Активирующие мутации EGFR (чаще всего делеции в экзоне 19 и точечная мутация L858R) встречаются у заметной части пациентов с аденокарциномой лёгкого и значительно чаще у людей восточноазиатского происхождения и у никогда не куривших. Они предсказывают выраженный эффект пероральных ингибиторов тирозинкиназы EGFR.

HER2 — рецептор ростового сигнала, который становится гиперактивным при амплификации гена или избыточной экспрессии белка. Классически он связан с 15–20 % случаев рака молочной железы и с частью опухолей желудка и пищевода; анти-HER2 антитела и конъюгаты антитело-препарат значительно улучшили результаты лечения. Изменения HER2 встречаются также при раке лёгкого, колоректальном, билиарном и других опухолях, а низкая экспрессия HER2 недавно стала клинически значимой при раке молочной железы.

BRCA1 и BRCA2 — гены репарации ДНК. При нарушении их работы клетка теряет важный механизм починки двунитевых разрывов. Наследственные поломки повышают риск рака молочной железы, яичников, предстательной железы, поджелудочной железы и некоторых других опухолей; такие изменения бывают и соматическими. Тот же дефект репарации делает опухоль особенно чувствительной к препаратам платины и к PARP-ингибиторам — стратегия, известная как синтетическая летальность.

PD-L1 — белок, которым часть опухолей «выключает» иммунные клетки, способные их атаковать. Его определяют иммуногистохимически и сообщают в виде показателя TPS или CPS, причём пороговые значения различаются для разных опухолей и препаратов. Высокая экспрессия PD-L1 повышает вероятность пользы от ингибиторов контрольных точек, особенно при раке лёгкого, опухолях головы и шеи, раке желудка и ряде других, хотя предсказание неидеально: часть опухолей с низкой экспрессией тоже отвечает на лечение.

Отдельно стоит упомянуть статус MSI-high и дефицит системы репарации (dMMR): они значимы независимо от локализации — при колоректальном раке, раке эндометрия, желудка и других — и предсказывают реальную вероятность пользы от иммунотерапии.

Результаты биомаркеров влияют на лечение четырьмя типичными способами. Они позволяют выбрать таргетную терапию — например, при мутации EGFR первой линией становится пероральный ингибитор тирозинкиназы, а не химиотерапия. Они позволяют выбрать иммунотерапию — при высокой экспрессии PD-L1 или статусе MSI-high. Они позволяют исключить терапию — мутация RAS при колоректальном раке показывает бесполезность анти-EGFR антител. И они открывают клинические исследования, поскольку молекулярный отбор стал нормой для ранних фаз.

От биомаркеров зависит и последовательность лечения. При таргетной терапии лечение обычно продолжают до развития резистентности; затем повторное исследование новой ткани или циркулирующей опухолевой ДНК может выявить механизм устойчивости и указать на препарат следующего поколения вместо возврата к химиотерапии. Поэтому тестирование — не однократное событие при постановке диагноза, а процесс, повторяемый в ключевых точках принятия решений.

Результат всегда следует оценивать вместе с остальной клинической картиной: стадией, функцией органов, предыдущим лечением, общим состоянием, симптомами и личными приоритетами. Ни один маркер сам по себе не определяет план. Обсуждение на мультидисциплинарном консилиуме и второе мнение в центре с опытом работы с конкретным нарушением — разумные шаги, если результат необычный или рекомендованное лечение недоступно по месту жительства.