Мутация KRAS: что это значит — варианты G12C, G12D, G12V и варианты лечения

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) кодирует небольшой белок, работающий как молекулярный переключатель внутри сигнального пути RAS/MAPK — одной из главных систем передачи сигналов, сообщающих клетке, когда расти и делиться. В норме белок KRAS переключается между состоянием «включено» (связан с молекулой GTP) и «выключено» (связан с GDP), включая сигналы роста лишь на короткое время, когда это необходимо.

Мутация KRAS изменяет одну аминокислоту в белке, чаще всего в позиции 12, и «застревает» переключатель в положении «включено». Клетка тогда получает непрерывный сигнал роста независимо от внешних условий — это один из признаков онкологического процесса. Именно поэтому KRAS называют онкогеном: мутировавшая, активированная версия нормального гена, способствующая формированию опухоли.

Наиболее частые варианты KRAS называют по точной замене аминокислоты. G12C заменяет глицин на цистеин в позиции 12; G12D заменяет его на аспартат; G12V — на валин. Встречаются и более редкие варианты, включая G12A, G12S, G13D и мутации Q61. Каждый вариант имеет немного иную структуру, что критически важно для разработки лекарств: мутация G12C создаёт уникальный «карман», к которому могут прикрепляться специфические ингибиторы, тогда как у G12D и G12V такого кармана нет, и для их воздействия потребовались другие химические подходы, поэтому портфель препаратов для этих вариантов появился позже.

Если в вашем заключении указана мутация KRAS, стоит уточнить у онколога три момента: какой у вас вид рака, какой именно вариант обнаружен (G12C, G12D, G12V или другой) и есть ли для этого варианта в вашей ситуации одобренная терапия или доступ к клиническому исследованию. Клиническое значение статуса «KRAS-мутантный» существенно различается между колоректальным раком, где это обычно исключает анти-EGFR лечение, и раком лёгкого с мутацией G12C, где это может открыть доступ к пероральному таргетному препарату.

Мутация KRAS, обнаруженная в опухолевой ткани, — это соматическое изменение: оно возникло в клетках опухоли в течение жизни человека и не передаётся детям, поэтому не требует генетического консультирования родственников, как это было бы при наследственной мутации, например BRCA1 или BRCA2. Также стоит учитывать, что мутация KRAS может сочетаться с другими изменениями, поэтому комплексная панель биомаркеров — часть более широкой темы тестирования онкологических биомаркеров — обычно информативнее, чем тест на один ген.

Тестирование на KRAS само по себе не диагностирует рак; оно проводится после установления онкологического диагноза с помощью биопсии и патоморфологического исследования, в рамках молекулярной диагностики, определяющей выбор лечения. При колоректальном раке тестирование на RAS (KRAS и NRAS вместе) считается обязательным шагом перед рассмотрением анти-EGFR терапии при метастатическом заболевании. При НМРЛ KRAS обычно включают в широкие молекулярные панели наряду с EGFR, ALK, ROS1 и другими значимыми генами на момент постановки диагноза распространённой стадии, поскольку рекомендации советуют по возможности проводить комплексное тестирование, а не отдельные тесты на один ген. При раке поджелудочной железы мутации KRAS настолько распространены, что некоторые лаборатории тестируют на них в рамках рутинного подтверждения диагноза наряду с более широкими панелями для выявления меньшей группы пациентов с другими значимыми изменениями.

Тестирование на KRAS чаще всего проводится на образце опухолевой ткани, полученном при биопсии или хирургическом вмешательстве, с помощью панелей секвенирования нового поколения (NGS), которые одновременно считывают множество генов, либо с помощью прицельных ПЦР-тестов, проверяющих конкретные наиболее частые «горячие точки» мутаций. Преимущество NGS в том, что этот метод позволяет определить точный вариант (например, G12C, G12D или G12V) наряду с любыми сопутствующими изменениями, что всё чаще определяет выбор лечения и допуск к клиническим исследованиям.

Когда ткани недостаточно, её сложно безопасно получить, или врачам нужно отследить, как меняется опухоль со временем, может применяться жидкостная биопсия. Этот анализ крови выявляет циркулирующую опухолевую ДНК (цоДНК), выделяемую раковыми клетками, и позволяет обнаружить мутации KRAS без новой процедуры. Жидкостная биопсия также всё чаще используется для мониторинга возникающих мутаций резистентности после лечения таргетным ингибитором KRAS, поскольку повторные биопсии тканей не всегда практичны.

Результаты обычно готовы в течение одной–трёх недель и представлены наряду с другими клинически значимыми находками в заключении молекулярной патологии. Поскольку статус мутации KRAS напрямую влияет на то, следует ли применять определённые препараты, тестирование рекомендуется при постановке диагноза метастатического колоректального рака и НМРЛ, и может быть повторено при прогрессировании заболевания или на новом этапе принятия решения о лечении.

Мутации KRAS встречаются при многих солидных опухолях, но особенно выражены при трёх видах рака: поджелудочной железы, колоректальном и лёгочном.

Рак поджелудочной железы имеет один из самых высоких показателей частоты мутаций KRAS среди всех типов опухолей — они обнаруживаются примерно в 90% протоковых аденокарцином поджелудочной железы. Здесь преобладают варианты G12D и G12V, тогда как G12C встречается сравнительно редко. Поскольку мутация KRAS почти повсеместна при этом раке, исторически она служила скорее диагностическим и биологическим маркером, чем прямой мишенью лечения, хотя новые подходы, нацеленные на G12D и «пан-KRAS» стратегии, сейчас входят в клинические исследования специально для рака поджелудочной железы.

Колоректальный рак несёт мутации KRAS примерно в 30–50% случаев, при этом G12D и G12V вновь являются самыми частыми вариантами, а G12C присутствует у меньшей части пациентов. При этом виде рака статус KRAS тестируют в первую очередь для определения возможности применения анти-EGFR антител: любая мутация RAS предсказывает отсутствие эффекта от цетуксимаба или панитумумаба, поэтому эти препараты применяют только при RAS дикого типа. Ингибиторы, направленные на G12C, часто в комбинации с анти-EGFR антителом, изучаются именно при колоректальном раке с мутацией KRAS G12C.

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) несёт мутации KRAS примерно в четверти случаев, и здесь G12C — самый частый вариант, встречающийся чаще у пациентов с историей курения, чем другие драйверные мутации рака лёгкого, такие как EGFR. Именно при этом виде рака впервые были одобрены ингибиторы KRAS G12C, как правило, для пациентов, уже получивших хотя бы одну линию системной терапии.

Мутации KRAS также встречаются, реже, при раке желчевыводящих путей, эндометрия и других локализациях и изучаются везде, где обнаруживаются.

При КRAS G12C-мутантном НМРЛ доступны одобренные пероральные ингибиторы KRAS G12C для пациентов, у которых заболевание прогрессировало после хотя бы одной линии системной терапии, а клинические исследования изучают применение этих препаратов на более ранних этапах лечения и в комбинации с иммунотерапией или химиотерапией. При КRAS G12C-мутантном колоректальном раке изучаются, а в некоторых случаях применяются, комбинации ингибитора KRAS G12C с анти-EGFR антителом, исходя из идеи, что блокировка пути в двух точках может преодолеть резистентность, ограничивающую эффективность монотерапии при этом виде рака.

Для вариантов G12D и G12V, наиболее распространённых при раке поджелудочной железы и колоректальном раке, новое поколение ингибиторов и препаратов класса «пан-KRAS» или «пан-RAS», рассчитанных на воздействие сразу на несколько вариантов, находится в активной клинической разработке, и участие в клиническом исследовании часто становится наиболее прямым способом получить доступ к этим препаратам. Помимо специфичных к варианту препаратов, KRAS-мутантные опухоли также изучаются в сочетании со стратегиями, воздействующими на белки ниже или рядом с путём RAS, включая ингибиторы SHP2 и комбинации с ингибиторами MEK, направленные на отсрочку или преодоление резистентности.

Если направленный на KRAS вариант лечения недоступен, стандартные методы — химиотерапия, лучевая терапия, хирургия, антиангиогенная терапия и иммунотерапия при показаниях — остаются эффективными и уместными, и наличие мутации KRAS не означает, что эти варианты менее подходящи.