Мутация — генетические изменения в клетках опухоли

На молекулярном уровне генетическая мутация представляет собой изменение последовательности нуклеотидов, составляющих генетический код организма. Клетки непрерывно удваивают свою ДНК по мере обновления тканей. Хотя внутренние механизмы репарации обычно исправляют ошибки копирования, некоторые изменения ускользают от контроля. Когда мутации затрагивают критически важные гены, такие как протоонкогены или гены-супрессоры опухолевого роста, механизмы клеточной регуляции дают сбой, запуская злокачественный процесс.

Мутации разделяют на две основные категории: зародышевые (герминальные) и соматические. Зародышевые мутации наследуются от родителей, присутствуют в каждой клетке организма с рождения и могут обуславливать наследственные синдромы предрасположенности к раку. Напротив, соматические мутации приобретаются в течение жизни из-за старения клеток, факторов образа жизни или воздействия канцерогенов окружающей среды, таких как табачный дым или ультрафиолетовое излучение. Соматические изменения возникают исключительно в пораженных клетках и не передаются по наследству.

Обнаружение конкретных генетических мутаций произвело революцию в современной онкологии, открыв дорогу персонализированной медицине. Вместо того чтобы классифицировать опухоли исключительно по анатомической области их появления, врачи оценивают лежащие в их основе молекулярные изменения. Эта информация показывает, насколько быстро может прогрессировать заболевание, и указывает на уязвимые места клеток опухоли. Понимание того, является ли мутация соматической или зародышевой, также помогает управлять семейными рисками, определяя, может ли близким кровным родственникам потребоваться медико-генетическое консультирование, углубленный скрининг или профилактические меры для предотвращения рака.

Мутации определяют с помощью специализированных методов молекулярно-генетической диагностики, выполняемых на образцах ткани биопсии, операционном материале или периферической крови (жидкостная биопсия). Секвенирование следующего поколения (NGS) позволяет анализировать десятки или сотни онкогенов одновременно. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) оценивает наличие конкретных известных мутаций с исключительно высокой чувствительностью. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) выявляет крупные структурные перестройки, а иммуногистохимия оценивает изменения экспрессии белков, вызванные лежащими в их основе мутациями.

Генетические мутации лежат в основе любого злокачественного процесса. К распространенным соматическим изменениям относятся мутации EGFR или KRAS при немелкоклеточном раке легкого, мутации BRAF при меланоме кожи, а также мутации KRAS или NRAS при аденокарциноме толстой и прямой кишки. Ярким примером зародышевых мутаций служат изменения в генах BRCA1 и BRCA2, которые существенно повышают риск развития рака молочной железы, яичников, предстательной и поджелудочной желез, а также варианты в генах системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов при синдроме Линча.

Обнаружение клинически значимых (таргетных) мутаций позволяет назначать таргетную терапию, которая блокирует аномальные белки, стимулирующие рост опухоли. Например, ингибиторы тирозинкиназ избирательно нейтрализуют мутантные белки EGFR при раке легкого, а ингибиторы PARP используют дефекты репарации ДНК в опухолях с мутациями BRCA. Кроме того, высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB) часто указывает на чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. И наоборот, некоторые варианты, такие как мутации KRAS при раке кишечника, указывают на устойчивость к определенным препаратам на основе антител.