Наследственный опухолевый синдром — генетические варианты риска

Наследственный опухолевый синдром характеризуется наличием герминального патогенного варианта (мутации), передаваемого от родителей потомству. В отличие от соматических мутаций, возникающих спонтанно в отдельных клетках организма в течение жизни, герминальные мутации присутствуют в каждой ядросодержащей клетке с момента зачатия и могут наследоваться по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу.

Такие унаследованные изменения чаще всего нарушают работу генов-супрессоров опухолевого роста или генов репарации неспаренных оснований ДНК, таких как BRCA1, BRCA2, MLH1 или TP53. Поскольку одна функциональная копия гена дефектна уже при рождении, клеткам требуется значительно меньше последующих приобретенных мутаций для злокачественной трансформации. Это объясняет более ранний возраст манифестации рака и склонность к множественному или двустороннему поражению органов.

Выявление наследственного онкологического синдрома в корне меняет подходы к ведению как самого пациента, так и его кровных родственников. Для человека с уже установленным онкологическим диагнозом результаты генетического теста влияют на объем хирургического вмешательства (например, выбор в пользу двусторонней мастэктомии вместо секторальной резекции) и определяют схемы системного лечения. Для здоровых членов семьи генетический поиск открывает возможность предиктивного тестирования, позволяя начать скрининг в молодом возрасте, рассмотреть медикаментозные или хирургические меры профилактики и значительно снизить смертность от онкологических заболеваний.

Диагностика строится на исследовании герминальной ДНК, выделенной из образца венозной крови или слюны, а не из ткани опухоли. Врачи чаще всего используют мультигенные панели на основе секвенирования следующего поколения (NGS), позволяющие одновременно анализировать десятки генов предрасположенности к раку. Неотъемлемой частью процесса является медико-генетическое консультирование до и после сдачи теста: оно помогает пациенту объективно оценить медицинские, психологические и семейные последствия полученных данных.

Наследственные синдромы связаны с широким спектром злокачественных опухолей. Синдром наследственного рака молочной железы и яичников (HBOC), обусловленный мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, предрасполагает к развитию опухолей молочной железы, яичников, предстательной и поджелудочной желез. Синдром Линча связан с повышенным риском колоректального рака, опухолей эндометрия, яичников и желудка. К другим состояниям относятся синдром Ли — Фраумени (саркомы, опухоли головного мозга, лейкозы) и синдромы множественной эндокринной неоплазии (опухоли желез внутренней секреции).

Обнаружение врожденной мутации открывает путь к прецизионной терапии. Пациентам с BRCA-ассоциированными опухолями часто показаны ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) или препараты платины, поскольку клетки таких опухолей имеют дефект репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации. Опухоли, развившиеся на фоне синдрома Линча, обычно имеют высокую микросателлитную нестабильность (MSI-H), что делает их особенно чувствительными к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Хирургическая тактика также может включать профилактическое удаление интактных органов с высоким риском развития первичного рака.