Рак лёгкого: NSCLC, SCLC, биомаркеры и лечение

Рак лёгкого возникает, когда клетки, выстилающие дыхательные пути или лёгочную ткань, начинают ненормально расти и делиться, образуя опухоль, которая может нарушать нормальную функцию лёгких и со временем распространяться на лимфатические узлы или отдалённые органы. Его в целом делят на две основные категории в зависимости от того, как раковые клетки выглядят под микроскопом: немелкоклеточный рак лёгкого (NSCLC), на который приходится примерно 80-85% случаев, и мелкоклеточный рак лёгкого (SCLC), составляющий большую часть остальных случаев.

Сам NSCLC включает несколько гистологических подтипов, наиболее распространённым из которых является аденокарцинома, за ней следуют плоскоклеточный рак и, реже, крупноклеточная карцинома. Эти подтипы различаются по типичной локализации в лёгком, связи с курением и по тому, какие молекулярные изменения в них наиболее вероятны. Аденокарцинома, в частности, — подтип, наиболее часто ассоциированный с таргетируемыми драйверными мутациями, а также наиболее распространённый среди никогда не куривших людей.

SCLC ведёт себя совсем иначе. Он склонен быстро расти, рано метастазирует и тесно связан с курением сигарет. Поскольку он редко обусловлен единственной таргетируемой мутацией, его лечение опирается в первую очередь на химиотерапию и иммунотерапию, а не на таргетные пероральные препараты, применяемые при молекулярно-охарактеризованном NSCLC.

Оба типа рака лёгкого могут развиваться бессимптомно на протяжении месяцев или лет, прежде чем вызовут заметные симптомы, во многом потому, что в лёгких относительно немного болевых нервных окончаний и значительный функциональный резерв. Это одна из причин, почему рак лёгкого часто диагностируется на более поздней стадии, и почему скрининговые программы для людей из групп высокого риска стали важным инструментом общественного здравоохранения.

Независимо от подтипа, подтверждённый диагноз рака лёгкого сегодня обычно запускает целый каскад дополнительных исследований, визуализации для стадирования и молекулярного профилирования опухолевой ткани, которые вместе формируют индивидуализированный план лечения, а не единый подход для всех.

Услышать диагноз «рак лёгкого» может быть очень тяжело, но важно знать, что лечение сегодня гораздо более персонализировано, чем даже десять лет назад. Конкретный тип рака лёгкого, его стадия и, всё чаще, его молекулярный «отпечаток» определяют, какие методы лечения, скорее всего, будут наиболее эффективны именно для вас, а не единая стандартная схема для всех.

Если у вас NSCLC, спросите вашу лечащую команду, тестировалась ли опухоль на такие мутации, как EGFR, ALK или ROS1, и каков был ваш результат по PD-L1, поскольку эти результаты могут открыть путь к таргетной терапии или конкретным комбинациям иммунотерапии. Если у вас SCLC, планирование лечения будет больше сосредоточено на распространённости заболевания и сочетании химиотерапии с иммунотерапией или лучевой терапией, если это уместно.

В любом случае разумно спросить о клинических исследованиях, вариантах поддерживающей терапии для таких симптомов, как одышка или усталость, и о том, как именно ваши результаты обследования повлияли на предложенный план лечения.

Многие случаи рака лёгкого не вызывают симптомов на самых ранних стадиях, что является одной из ключевых причин того, что заболевание часто выявляется позже, чем хотелось бы врачам. Когда симптомы всё же появляются, наиболее распространённые из них — это стойкий или усиливающийся кашель, кашель с кровью или прожилками крови в мокроте, боль в груди, которая может усиливаться при глубоком дыхании или кашле, и одышка.

Среди других возможных симптомов — охриплость голоса, повторяющиеся респираторные инфекции, такие как бронхит или пневмония, необъяснимая потеря веса, снижение аппетита и стойкая усталость. Некоторые люди замечают появление свистящего дыхания или изменение характера давно существующего кашля курильщика.

Если рак распространился за пределы лёгких, симптомы могут отражать локализацию метастазов, например, боль в костях, головные боли или неврологические изменения при поражении головного мозга. Относительно характерный симптомокомплекс, называемый синдромом Панкоста, вызываемый опухолями в верхушке лёгкого, может приводить к боли в плече, слабости в руке и опущению века с одной стороны.

Поскольку эти симптомы совпадают со многими распространёнными, менее серьёзными состояниями, их иногда какое-то время игнорируют или объясняют бронхитом, связанным с курением, прежде чем начать обследование. Любой новый или сохраняющийся более нескольких недель респираторный симптом, особенно у людей с анамнезом курения или другими факторами риска, заслуживает своевременной медицинской оценки.

Рак лёгкого развивается, когда в клетках, выстилающих дыхательные пути, накапливаются генетические повреждения, нарушающие нормальный контроль роста и деления клеток. Табачный дым — безусловно, наиболее значимая причина в мире: он содержит десятки химических веществ, способных напрямую повреждать ДНК клеток лёгких; риск возрастает с числом лет курения и его интенсивностью и постепенно снижается после отказа от курения, хотя обычно полностью не возвращается к уровню никогда не курившего человека.

Однако не весь рак лёгкого связан с курением. Значительная доля случаев, особенно аденокарциномы у женщин и у людей восточноазиатского происхождения, встречается у никогда не куривших людей. Многие из этих опухолей обусловлены специфическими наследственными или приобретёнными генетическими изменениями, такими как мутации EGFR или перестройки гена ALK, которые, по-видимому, возникают независимо от воздействия табака и вместо этого отражают спонтанные или обусловленные средой изменения в определённых генах, контролирующих рост клеток.

На молекулярном уровне рак лёгкого часто описывается через своё «драйверное» изменение — единичное генетическое изменение, дающее первоначальный и постоянный импульс к росту опухоли. К распространённым драйверам при NSCLC относятся мутации EGFR и KRAS, а также перестройки, затрагивающие ALK, ROS1 и реже гены RET или NTRK. Выявление этих драйверов стало центральным элементом современного лечения, поскольку многие из них можно напрямую подавить конкретными препаратами.

Мелкоклеточный рак лёгкого имеет другой молекулярный профиль, обычно связанный с потерей функции генов-супрессоров опухолей, таких как TP53 и RB1, а не с единственным таргетируемым драйвером, что помогает объяснить, почему таргетная терапия играет значительно меньшую роль в его лечении.

Курение сигарет остаётся самым значимым фактором риска рака лёгкого, ответственным за большинство случаев в мире, и это включает воздействие вторичного табачного дыма на некурящих людей, живущих или работающих рядом с курильщиками. Другие вдыхаемые воздействия также повышают риск, включая радон (природный радиоактивный газ, который может накапливаться в жилых помещениях), асбест, некоторые промышленные химикаты, выхлопные газы дизельных двигателей и длительное воздействие загрязнённого воздуха.

К немодифицируемым факторам риска относятся возраст, поскольку большинство случаев рака лёгкого диагностируется у людей старше 60 лет, а также личный или семейный анамнез рака лёгкого. Ранее проведённая лучевая терапия на область грудной клетки, например, при лечении другого онкологического заболевания, также может повышать риск в последующие десятилетия.

Некоторые группы людей имеют повышенный риск из-за сочетания факторов среды и биологических особенностей; например, некурящие женщины восточноазиатского происхождения имеют сравнительно более высокую вероятность развития EGFR-мутантной аденокарциномы лёгкого. Хронические заболевания лёгких, такие как хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) и лёгочный фиброз, также связаны с повышенным риском рака лёгкого, независимо от анамнеза курения.

Хотя многие из этих факторов риска изменить нельзя, отказ от курения остаётся самым значимым модифицируемым шагом, который человек может предпринять для снижения будущего риска, а избегание известных профессиональных и бытовых воздействий, таких как радон и асбест, может дополнительно снижать риск со временем.

Диагностика обычно начинается с обнаружения отклонения на рентгенограмме грудной клетки или КТ, либо из-за симптомов, либо в ходе скрининга рака лёгкого у человека из группы высокого риска. Поскольку одна лишь визуализация не может подтвердить рак, для получения ткани и её исследования под микроскопом требуется биопсия.

Ткань может быть получена несколькими способами в зависимости от расположения опухоли, включая бронхоскопию (проведение тонкого эндоскопа через дыхательные пути), пункционную биопсию под контролем КТ через стенку грудной клетки или, реже, хирургическую биопсию. В некоторых случаях диагностический материал может дать образец жидкости вокруг лёгкого (плевральный выпот) или увеличенный лимфатический узел.

После подтверждения рака образец ткани исследуется для определения гистологического подтипа (например, аденокарцинома, плоскоклеточный рак или мелкоклеточный рак), и при NSCLC обычно направляется на молекулярное тестирование и определение PD-L1. Дополнительная визуализация, такая как ПЭТ-КТ и иногда МРТ головного мозга, используется для определения того, распространился ли рак за пределы лёгкого, что необходимо для стадирования и планирования лечения.

В некоторых случаях используется процедура, называемая медиастиноскопией или эндобронхиальным ультразвуковым исследованием (EBUS), для взятия образцов лимфатических узлов грудной клетки с целью более точного определения, распространился ли туда рак, что может существенно изменить рекомендуемый подход к лечению.

NSCLC стадируется по системе TNM, которая учитывает размер и местное распространение первичной опухоли (Tumour), распространение рака на регионарные лимфатические узлы (Nodes) и наличие отдалённых метастазов (Metastasis). Эти факторы объединяются в общие стадии от стадии I (небольшие, локализованные опухоли) через стадии II и III (постепенно увеличивающиеся опухоли и/или поражение лимфатических узлов) до стадии IV (рак, распространившийся на отдалённые органы, такие как печень, кости, головной мозг или противоположное лёгкое).

Стадия значительно влияет на подход к лечению и прогноз. NSCLC I и II стадий, как правило, лечится с целью излечения, обычно с помощью операции. Заболевание III стадии более разнородно, часто описывается как «местнораспространённое», и может включать сочетание химиотерапии, лучевой терапии, операции и иммунотерапии в зависимости от того, как именно распространено заболевание в грудной клетке. Заболевание IV стадии считается распространённым или метастатическим и обычно лечится системной терапией, направленной на контроль рака и облегчение симптомов на максимально длительный срок.

Мелкоклеточный рак лёгкого традиционно стадируется по более простой двухуровневой системе: ограниченная стадия, при которой рак ограничен одной стороной грудной клетки и может быть охвачен одним полем облучения, и распространённая стадия, при которой рак распространился шире, включая другое лёгкое или отдалённые органы. Многие врачи также применяют систему TNM к SCLC наряду с этой более простой классификацией, особенно при ранней стадии заболевания, когда рассматривается возможность операции.

Стадирование — это не просто ярлык; это основной фактор, определяющий, направлено ли лечение на излечение или на долгосрочный контроль заболевания, и он формирует практически каждое последующее решение о лечении.

При NSCLC, особенно при неплоскоклеточных подтипах, таких как аденокарцинома, молекулярное тестирование опухолевой ткани является стандартной частью диагностического обследования для всех пациентов с распространённым заболеванием, и всё чаще используется и на более ранних этапах. Это тестирование, часто выполняемое с помощью секвенирования нового поколения (NGS), выявляет изменения в генах, включая EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, MET, RET, HER2 и NTRK, каждый из которых может быть связан с конкретной одобренной или исследуемой таргетной терапией.

Мутации EGFR обнаруживаются в значительной доле аденокарцином лёгкого, чаще у никогда не куривших людей, женщин и людей восточноазиатского происхождения, и соответствуют пероральным препаратам, таргетирующим EGFR. Перестройки ALK и ROS1, хотя и встречаются реже, выявляют пациентов, которые, как правило, хорошо отвечают на специфические таргетные ингибиторы. Мутации KRAS, исторически считавшиеся сложными для прямого воздействия, теперь имеют специфические варианты таргетной терапии для одного конкретного варианта KRAS (G12C) у некоторых пациентов.

Наряду с молекулярным тестированием иммуногистохимия используется для измерения экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках, выражаемой в процентах окрашивающихся клеток. Этот результат помогает прогнозировать вероятность пользы от терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, отдельно или в сочетании с химиотерапией, в опухолях без таргетируемой драйверной мутации.

Когда ткани недостаточно или повторная биопсия затруднена, тест жидкостной биопсии на основе крови, выявляющий циркулирующую опухолевую ДНК, может дополнить или в некоторых случаях заменить молекулярное тестирование тканей. Жидкостная биопсия также полезна для мониторинга появления мутаций резистентности, которые могут возникнуть после периода успешной таргетной терапии.

Немелкоклеточный рак лёгкого — это общий термин для нескольких родственных гистологических подтипов. Аденокарцинома, наиболее распространённый подтип в целом, обычно возникает во внешних отделах лёгкого и является подтипом, чаще всего встречающимся у некурящих людей и связанным с таргетируемыми драйверными мутациями. Плоскоклеточный рак, как правило, возникает ближе к центральным дыхательным путям и более тесно связан с анамнезом курения. Крупноклеточная карцинома — менее распространённый, менее дифференцированный подтип, диагностируемый, когда опухоль не проявляет чётких признаков аденокарциномы или плоскоклеточного рака.

Внутри NSCLC молекулярное подразделение стало почти столь же важным, как гистологическое. Опухоли всё чаще описываются по их драйверному изменению, например «EGFR-мутантный NSCLC» или «ALK-перестроенный NSCLC», поскольку это обозначение часто имеет большее значение для выбора лечения, чем один только гистологический подтип.

Мелкоклеточный рак лёгкого считается отдельной нозологической формой, а не подтипом NSCLC. Он возникает из нейроэндокринных клеток лёгкого, быстро растёт и делится и имеет выраженную склонность к раннему метастазированию, часто ещё до выявления. Родственная, но более редкая группа опухолей — крупноклеточная нейроэндокринная карцинома — имеет некоторые биологические черты, сходные с SCLC, и иногда лечится похожим образом.

Более редкие опухоли лёгкого включают карциноидные опухоли, обычно являющиеся медленнорастущими нейроэндокринными опухолями, а также различные саркомы или мезотелиомы, которые, хотя и возникают в лёгком или рядом с ним, либо в оболочке грудной клетки, биологически отличны от типичного рака лёгкого и лечатся иначе.

Лечение рака лёгкого на ранней стадии (стадия I и большая часть стадии II) обычно сосредоточено на хирургическом удалении опухоли — от удаления доли лёгкого (лобэктомии) до меньших по объёму резекций у отдельных подходящих пациентов. Адъювантная (послеоперационная) химиотерапия часто рекомендуется при опухолях более высокого риска II и III стадии для снижения вероятности рецидива, а при опухолях с мутацией EGFR может также применяться адъювантная таргетная терапия; иммунотерапия также всё чаще включается в лечение подходящих пациентов.

Лечение местнораспространённого (III стадия) NSCLC более вариабельно и часто включает сочетание химиотерапии и лучевой терапии, проводимых одновременно, иногда с последующим периодом консолидирующей иммунотерапии, или в отдельных случаях операцию в сочетании с химиотерапией до или после вмешательства.

При распространённом или метастатическом (IV стадия) NSCLC лечение в значительной мере определяется молекулярными результатами и результатом по PD-L1. Опухоли с таргетируемой драйверной мутацией, такой как EGFR, ALK или ROS1, обычно сначала лечатся соответствующим пероральным таргетным препаратом, который может эффективно контролировать заболевание в течение значительного времени при обычно управляемых побочных эффектах. Опухоли без таргетируемого драйвера обычно лечатся иммунотерапией, отдельно или в сочетании с химиотерапией, при этом выбор частично определяется уровнем экспрессии PD-L1.

Лечение мелкоклеточного рака лёгкого существенно отличается. Ограниченная стадия обычно лечится одновременной химиотерапией и лучевой терапией, часто с последующим профилактическим облучением головного мозга у подходящих пациентов для снижения риска метастазирования в мозг. Распространённая стадия SCLC лечится химиотерапией в сочетании с иммунотерапией с целью контроля заболевания как можно дольше.

Независимо от типа рака лёгкого поддерживающая и паллиативная помощь, включая купирование симптомов одышки, боли и усталости, является важным дополнением к специфическому лечению на каждой стадии, а не только в конце жизни. Когда таргетная терапия в итоге перестаёт действовать из-за приобретённой резистентности, повторная биопсия или жидкостная биопсия иногда могут выявить конкретный механизм резистентности, открывающий путь к следующей линии таргетной терапии.

Выживаемость при раке лёгкого сильно варьирует в зависимости от стадии на момент постановки диагноза и, для NSCLC, от молекулярного подтипа, поэтому к любой отдельной статистике следует относиться с осторожностью. В целом, популяционные данные, такие как данные программы SEER Национального института рака США, указывают на пятилетнюю относительную выживаемость при локализованном NSCLC (ограниченном лёгким) в диапазоне примерно 60-65%, снижающуюся примерно до 30-35% при регионарном заболевании (распространении на близлежащие лимфатические узлы) и примерно до 8-9% при отдалённом метастатическом заболевании.

Однако эти популяционные средние показатели не полностью отражают влияние современной таргетной терапии и иммунотерапии, которые заметно продлили выживаемость многим пациентам с определёнными биомаркерными профилями, особенно тем, у кого заболевание обусловлено EGFR или ALK и лечится таргетными препаратами, а также некоторым пациентам с высокой экспрессией PD-L1, получающим иммунотерапию. Некоторые пациенты с распространённым, соответствующим по биомаркерам NSCLC теперь живут несколько лет с хорошим качеством жизни — результат, который был бы необычным до появления этих методов лечения.

Мелкоклеточный рак лёгкого в целом имеет менее благоприятный прогноз по сравнению с NSCLC на сопоставимой стадии, учитывая его склонность к раннему метастазированию и более ограниченные возможности таргетной терапии, хотя добавление иммунотерапии к химиотерапии в последние годы несколько улучшило результаты при распространённой стадии заболевания.

Важно помнить, что эти цифры являются статистическими средними, полученными на больших группах людей, диагностированных в прошлом, и не могут предсказать исход для конкретного человека. Ваш собственный прогноз зависит от множества индивидуальных факторов, включая общее состояние здоровья, биологию опухоли и ответ на лечение, и его лучше всего обсуждать непосредственно с вашей онкологической командой.