Перестройки гена ALK: диагностика, таргетная терапия и что это значит

ALK — это ген, который в норме кодирует рецепторную тирозинкиназу — белок, передающий сигналы роста внутрь клетки. В здоровых тканях взрослого человека ALK по большей части выключен. Рак возникает, когда участок хромосомы ломается и неправильно соединяется вновь, сливая часть гена ALK с частью другого гена. Это называется генной перестройкой, транслокацией или слиянием (fusion).

При немелкоклеточном раке лёгкого наиболее частым партнёром слияния является ген EML4, что даёт гибридный ген EML4-ALK, хотя описаны десятки других генов-партнёров. Образующийся гибридный белок работает как переключатель, застрявший в положении «включено», непрерывно приказывая клетке расти и делиться без обычного контроля. Это соматическое изменение — оно возникает внутри опухоли в течение жизни человека — и не может быть унаследовано или передано детям.

Перестройки ALK встречаются не только при раке лёгкого. При анапластической крупноклеточной лимфоме и воспалительной миофибробластической опухоли ALK сливается с другими генами-партнёрами, такими как NPM1. При нейробластоме — детском онкологическом заболевании нервной системы — ALK чаще изменяется через точечные мутации или амплификацию, чем через слияние, но эффект схож: путь роста заблокирован в активном состоянии. Поскольку механизм общий, диагностика и лечение ALK-обусловленных видов рака стали образцовым примером биомаркер-ориентированной, или прецизионной, онкологии — более широкая концепция объясняется в нашем обзоре о том, что такое онкологические биомаркеры.

Если у вас в опухоли выявлена перестройка ALK, практическое следствие состоит в том, что, скорее всего, будет рекомендован пероральный ингибитор ALK, а не химиотерапия, в качестве первого лечения, и он часто даёт выраженный и стойкий ответ с управляемым профилем побочных эффектов. Поскольку существует несколько ингибиторов ALK, ваш онколог будет учитывать такие факторы, как наличие заболевания в головном мозге, другие ваши состояния здоровья и профиль побочных эффектов и дозирования препарата, выбирая, с чего начать.

Поскольку резистентность к любому отдельному ингибитору ALK может со временем развиться, ваша команда врачей может планировать регулярное повторное сканирование и рассмотреть повторную биопсию или жидкостную биопсию крови, если рак снова начнёт расти. Обнаружение конкретной мутации резистентности в этот момент может напрямую определить выбор следующего препарата, а не автоматический переход к химиотерапии. Вполне уместно спросить своего онколога, какое поколение ингибитора ALK вам предлагают, почему именно оно, и каким будет план в случае развития резистентности — это ключевые элементы совместного принятия решений при ALK-положительном заболевании и также центральные темы таргетной терапии в целом.

ALK-положительный рак не диагностируется по одним лишь симптомам; это молекулярный подтип, выявляемый с помощью лабораторного тестирования, проводимого после того, как диагноз рака уже установлен путём биопсии и патологоанатомического исследования. При раке лёгкого диагностика обычно начинается с визуализации, выявляющей образование или узел, за которой следует биопсия для подтверждения рака и определения его типа — чаще всего аденокарциномы, когда речь идёт о слияниях ALK. Затем образец ткани направляется на биомаркерное тестирование, включая ALK, в рамках стандартного обследования перед составлением окончательного плана лечения.

При анапластической крупноклеточной лимфоме, воспалительной миофибробластической опухоли и нейробластоме статус ALK аналогичным образом определяется путём тестирования опухолевой ткани, полученной при биопсии или хирургическом удалении, с использованием IHC, FISH или секвенирования в зависимости от предполагаемого партнёра слияния и местных лабораторных протоколов. В патологоанатомическом заключении указывается, была ли обнаружена перестройка, мутация или амплификация ALK, и этот результат становится постоянной частью медицинской карты, используемой для определения как первоначальных, так и будущих решений о лечении.

Тестирование на ALK следует проводить при постановке диагноза распространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого, и оно рекомендовано основными онкологическими организациями как рутинная часть биомаркерной панели наряду с EGFR, ROS1, KRAS и PD-L1. Обычно исследование проводится на ткани, полученной при биопсии или хирургическом вмешательстве, хотя жидкостная биопсия крови может использоваться, если ткань недоступна или её недостаточно.

Иммуногистохимия (IHC) использует антитело, специфически связывающееся с белком ALK, и является быстрым, широко доступным, высокочувствительным методом, часто применяемым как начальный скрининговый тест; выраженно положительный результат IHC во многих лабораториях может считаться достаточным, чтобы начать ALK-таргетное лечение. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) использует флуоресцентные зонды для визуализации физической перестройки гена ALK под микроскопом и долгое время считалась эталонным подтверждающим тестом, особенно при неоднозначных результатах IHC. Секвенирование нового поколения (NGS), выполняемое на ДНК или РНК, может выявлять слияния ALK наряду с десятками других генов в рамках одного теста, определять конкретного партнёра слияния и — что важно на этапе прогрессирования заболевания — обнаруживать конкретные мутации резистентности, которые не могут быть выявлены методами IHC и FISH.

Поскольку существуют разные партнёры слияния и точки разрыва, NGS на основе РНК считается особенно чувствительным для выявления необычных или новых слияний ALK, которые могут пропустить панели на основе ДНК. Срок выполнения полной панели обычно составляет от одной до двух недель; результаты объединяются с тестированием других биомаркеров рака лёгкого, чтобы лечение можно было максимально персонализировать до начала терапии.

Изменения ALK лучше всего охарактеризованы при немелкоклеточном раке лёгкого, где слияние EML4-ALK составляет подавляющее большинство ALK-положительных случаев, хотя существуют и более редкие партнёры слияния. Эта подгруппа, как правило, встречается у относительно более молодых пациентов, тесно связана с гистологией аденокарциномы и чаще наблюдается у людей, никогда не куривших или куривших мало, хотя не ограничивается исключительно этой группой.

Анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), тип Т-клеточной неходжкинской лимфомы, часто ALK-положительна, особенно у детей и молодых взрослых, обычно за счёт слияния NPM1-ALK; ALK-положительная ALCL, как правило, имеет более благоприятный прогноз, чем ALK-отрицательное заболевание. Воспалительная миофибробластическая опухоль — редкая опухоль мягких тканей, которая может встречаться у детей и взрослых, — несёт перестройки ALK примерно в половине случаев и может хорошо отвечать на ALK-таргетную терапию, что становится важной альтернативой более обширной операции у некоторых пациентов. Нейробластома, одна из наиболее распространённых солидных опухолей раннего детского возраста, может нести активирующие точечные мутации ALK или амплификацию гена, чаще всего в случаях высокого риска или семейных форм, и статус ALK теперь оценивается как часть стратификации риска в специализированных детских онкологических центрах.

При ALK-положительном распространённом немелкоклеточном раке лёгкого первой линией лечения обычно является пероральный ингибитор ALK, выбранный отчасти по его способности контролировать заболевание в головном мозге и ожидаемой долговременности эффекта в отношении возникающей резистентности. Если заболевание прогрессирует, варианты зависят от того, выявлена ли мутация резистентности: может применяться другой ингибитор ALK, активный против этой конкретной мутации, либо лечение может перейти к химиотерапии, иногда в сочетании с иммунотерапией, если дальнейший ALK-направленный вариант неподходящий. Участие в клиническом исследовании нового ингибитора ALK или комбинированной стратегии — разумный вариант на любом этапе, особенно после развития резистентности к нескольким предыдущим ингибиторам ALK. При ALCL, воспалительной миофибробластической опухоли и нейробластоме планы лечения индивидуализируются в специализированных центрах и могут сочетать ингибиторы ALK с химиотерапией, лучевой терапией или операцией в зависимости от распространённости заболевания.