Мутации EGFR при раке: что они означают для лечения

EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) расположен на наружной мембране клетки и активируется, когда с ним связывается фактор роста, запуская цепочку внутренних сигналов, которые заставляют клетку расти и делиться. Этот путь необходим для нормального восстановления тканей и развития, но когда ген EGFR мутирует, рецептор может оставаться постоянно активным даже без поступления сигнала роста, подталкивая клетку к неконтролируемому размножению.

При немелкоклеточном раке лёгкого наиболее частые изменения EGFR группируются в тирозинкиназном домене гена. Делеции экзона 19, при которых удаляется короткий участок ДНК, составляют примерно половину случаев с мутацией EGFR. Точечная мутация L858R, замена одной аминокислоты в экзоне 21, составляет большую часть остальных случаев. Вместе их часто называют «классическими» или «частыми» мутациями EGFR. Меньшая, но клинически отдельная группа несёт инсерции экзона 20 — дополнительный генетический материал, встроенный в другую часть гена; такие опухоли ведут себя иначе и до недавнего времени хуже поддавались лечению стандартными EGFR TKI.

Со временем опухоли, получающие лечение EGFR TKI, часто приобретают новые мутации, восстанавливающие активность рецептора несмотря на препарат, — признак приобретённой резистентности. T790M, замена в экзоне 20, блокирующая эффективное связывание TKI первого и второго поколения, — самый частый механизм резистентности после лечения препаратами более ранних поколений, хотя встречаются и другие механизмы, включая амплификацию MET и гистологическую трансформацию.

Если в вашей опухоли обнаружена мутация EGFR, это, как правило, означает, что лечащая команда рассмотрит EGFR TKI в качестве предпочтительного варианта лечения вместо начала с химиотерапии, особенно если рак распространённый или метастатический. Конкретная мутация имеет значение: делеции экзона 19 и L858R ведутся несколько иначе, чем инсерции экзона 20, которые могут лучше отвечать на новые, специфичные для инсерций препараты.

Если вы уже получали EGFR TKI и рак снова начал расти, ваш онколог, скорее всего, порекомендует повторное биомаркерное тестирование — иногда через новую биопсию ткани, иногда через жидкостную биопсию крови — для поиска мутаций резистентности, таких как T790M. Обнаружение конкретного механизма резистентности может указать на EGFR TKI следующего поколения или другую стратегию лечения вместо немедленного перехода к химиотерапии.

Если у вас рак толстой кишки, прямой кишки или области головы и шеи, результат по EGFR имеет иное значение: он обычно сам по себе не определяет право на анти-EGFR антительную терапию, но обозначает EGFR как значимый путь, который стоит обсудить с командой, наряду с другими биомаркерами, такими как RAS и BRAF.

Тестирование на мутацию EGFR само по себе не является диагностическим тестом на рак; оно проводится после того, как немелкоклеточный рак лёгкого (или другой связанный с EGFR рак) уже диагностирован с помощью биопсии и патоморфологического исследования, как часть характеристики молекулярного профиля опухоли. Результат сообщается вместе со стадией, гистологией и другими биомаркерами, такими как PD-L1 и ALK, чтобы сформировать полную картину для лечения. В патоморфологическом или молекулярном отчёте будет указано конкретное выявленное изменение EGFR с использованием стандартной номенклатуры (например, «делеция экзона 19» или «L858R»), которую ваш онколог использует, чтобы подобрать наиболее подходящую таргетную терапию.

Тестирование EGFR при раке лёгкого обычно проводится на опухолевой ткани, полученной при биопсии или операции, с использованием панелей секвенирования нового поколения (NGS), способных выявить делеции экзона 19, L858R, инсерции экзона 20 и другие более редкие варианты за один анализ. Также применяются таргетные ПЦР-тесты, особенно когда нужен быстрый результат или требуется подтвердить/исключить только частые мутации. Когда ткани недостаточно, её сложно получить безопасно или необходим повторный забор для проверки резистентности, жидкостная биопсия, анализирующая циркулирующую опухолевую ДНК из образца крови, может выявить многие мутации EGFR, включая T790M, хотя отрицательный результат жидкостной биопсии не полностью исключает мутацию, и тестирование ткани может по-прежнему рекомендоваться.

Руководства рекомендуют тестирование EGFR практически всем пациентам с впервые диагностированной распространённой или метастатической аденокарциномой лёгкого, а также всё чаще при некоторых случаях плоскоклеточного или смешанного гистологического типа, особенно у никогда не куривших. Результаты обычно готовы через одну–две недели в зависимости от метода и лаборатории.

При колоректальном раке экспрессия белка EGFR по иммуногистохимии использовалась исторически, но она ненадёжно предсказывает ответ на анти-EGFR антитела и во многом заменена тестированием мутаций RAS (KRAS, NRAS) и BRAF, которые действительно предсказывают пользу или её отсутствие от этих препаратов. При плоскоклеточном раке головы и шеи экспрессия EGFR почти повсеместна, поэтому формальное тестирование EGFR играет менее центральную роль в выборе лечения, чем при раке лёгкого.

Мутации EGFR имеют наибольшее клиническое значение при немелкоклеточном раке лёгкого, особенно при аденокарциноме, где они встречаются у значимого меньшинства случаев в целом и заметно чаще у пациентов, никогда не куривших, у женщин и у людей восточноазиатского происхождения. В рамках НМРЛ делеции экзона 19 и L858R — классические мутации, определяющие применение EGFR TKI в первой линии, тогда как инсерции экзона 20 образуют меньшую подгруппу, исторически резистентную к стандартным EGFR TKI, но теперь получающую лечение новыми, специфичными для инсерций препаратами.

Вне рака лёгкого EGFR значим при колоректальном раке, где рецептор является мишенью моноклональной антительной терапии, хотя, как уже отмечалось, выбор лечения там зависит прежде всего от статуса мутаций RAS и BRAF, а не от уровня экспрессии EGFR. EGFR также очень значим при плоскоклеточном раке головы и шеи, где таргетная антительная терапия против EGFR имеет установленную роль в комбинации с лучевой терапией или химиотерапией в различных ситуациях. Более редкие изменения EGFR, включая амплификацию, изучаются также при глиобластоме и других видах опухолей, хотя таргетная терапия там менее устоявшаяся.

Таргетные препараты против EGFR обычно описываются по поколениям. EGFR TKI первого поколения обратимо блокируют рецептор и были исходным стандартом лечения классических мутаций EGFR. EGFR TKI второго поколения связываются прочнее и необратимо, обеспечивая более широкую активность против некоторых редких мутаций, но часто с более выраженными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и кожи. EGFR TKI третьего поколения были разработаны специально для сохранения эффективности против опухолей, резистентных к T790M, при этом щадя нормальный EGFR в здоровых тканях, и один из таких препаратов сегодня широко применяется в качестве варианта первичного лечения классических мутаций, а также после развития резистентности, в зависимости от индивидуальной ситуации.

Для мутаций-инсерций экзона 20 разработаны специальные ингибиторы и вариант на основе антитела, поскольку более старые TKI часто менее эффективны против этой подгруппы; выбор зависит от предшествующего лечения, конкретного варианта инсерции и течения заболевания. При развитии резистентности к любому EGFR TKI варианты включают переход на TKI другого поколения, подобранный под выявленную мутацию резистентности, комбинированные стратегии, сочетающие таргетную терапию с другими препаратами, или переход на химиотерапию, иногда с иммунотерапией, особенно если не найден действенный механизм резистентности.

При колоректальном раке анти-EGFR моноклональные антитела применяются в комбинации с химиотерапией при метастатическом заболевании дикого типа по RAS/BRAF. При раке головы и шеи таргетное антитело против EGFR может сочетаться с лучевой терапией при местно-распространённом заболевании или с химиотерапией при рецидивирующем или метастатическом заболевании. Во всех этих ситуациях клинические исследования продолжают изучать новые комбинации, направленные на EGFR, и уточнить, что такое клинические исследования и подходят ли они вам, — разумная часть любого обсуждения вариантов лечения.