HER2 при раке: тестирование, HER2-low и таргетное лечение

HER2, также обозначаемый как ERBB2, — это белок-рецептор, в норме присутствующий в небольшом количестве на поверхности многих здоровых клеток, где он помогает регулировать нормальный рост и восстановление клеток. Ген HER2 содержит инструкции для построения этого рецептора. При некоторых видах рака ген копируется слишком много раз — это изменение называется амплификацией гена, — что заставляет клетку производить значительно больше рецептора HER2, чем обычно. Это и есть гиперэкспрессия HER2. Избыточные рецепторы скапливаются вместе и посылают непрерывные сигналы, побуждающие клетку расти и делиться даже без обычных внешних стимулов, что стимулирует рост опухоли.

Статус HER2 — это не просто наличие или отсутствие, он описывается по спектру значений. Патологи используют иммуногистохимию (IHC) для окрашивания образца ткани и оценки количества белка HER2 на поверхности клетки, присваивая оценку 0, 1+, 2+ или 3+. Оценка 3+ считается HER2-положительной. Оценка 2+ является сомнительной и обычно подтверждается с помощью FISH, которая напрямую подсчитывает копии гена HER2 в ядре клетки. Оценки 0 и 1+ традиционно называли HER2-отрицательными, но недавние исследования показали, что многие из этих опухолей всё же экспрессируют небольшое, определяемое количество белка HER2 — эта категория теперь называется HER2-low, — а ещё меньшая подгруппа, HER2-ultralow, показывает лишь едва заметное окрашивание. Этот более детальный спектр важен, потому что новые HER2-направленные препараты могут помогать даже при таких низких уровнях экспрессии, чего не было с более ранними препаратами против HER2.

Если ваш патоморфологический отчёт показывает HER2-положительный результат (IHC 3+ или IHC 2+, подтверждённый как положительный методом FISH), это обычно означает, что ваш рак является кандидатом для HER2-таргетной терапии — чаще всего антитела, конъюгата антитело-препарат или их комбинации вместе с химиотерапией. Это обсуждается как часть общих последствий для лечения и обычно составляет центральную, а не дополнительную часть плана.

Если ваш отчёт показывает HER2-low (IHC 1+ или IHC 2+ с отрицательным результатом FISH) или HER2-ultralow (IHC 0 со слабым, неполным окрашиванием), это само по себе не даёт права на препараты только на основе антител, применяемые при классическом HER2-положительном заболевании, но может дать право на некоторые современные конъюгаты антитело-препарат, особенно при раке молочной железы. Стоит прямо спросить онколога, попадает ли ваша опухоль в одну из этих категорий, поскольку отчётность о HER2-low и HER2-ultralow относительно нова, и практика тестирования всё ещё стандартизируется во всём мире.

Если ваш рак HER2-отрицательный по всему спектру, HER2-направленное лечение, как ожидается, не поможет, и ваша команда врачей сосредоточится на других методах лечения, подходящих для вашего типа рака и других биомаркеров, таких как рецепторный статус гормонов или экспрессия PD-L1. Поскольку статус HER2 может меняться по мере эволюции рака или после предыдущего лечения, повторное тестирование при рецидиве или прогрессировании заболевания часто рекомендуется и может существенно повлиять на выбор следующего лечения.

Тестирование на HER2 не используется для диагностики самого рака; диагноз рака сначала устанавливается с помощью визуализации, биопсии и стандартного патоморфологического исследования, определяющего тип и стадию опухоли. После подтверждения диагноза подходящего типа рака тестирование на HER2 затем проводится на том же образце ткани как рутинная, а по многим рекомендациям обязательная, часть диагностического обследования. Это означает, что большинству пациентов не требуется дополнительная биопсия исключительно для тестирования на HER2, поскольку используется уже собранная ткань. Результаты сообщаются вместе со стадией, степенью злокачественности и другими биомаркерами в полном патоморфологическом отчёте, и вместе эти данные направляют мультидисциплинарное обсуждение вариантов лечения.

Тестирование на HER2 начинается с образца опухолевой ткани, полученного при биопсии или во время операции, подготовленного в виде препаратов для патоморфологической лаборатории. Обычно сначала выполняется иммуногистохимия (IHC): на препарат наносится краситель, специфически связывающийся с белком HER2, и патолог оценивает интенсивность и полноту окрашивания вокруг клеточной мембраны по шкале от 0 до 3+. Оценка 0 или 1+ традиционно считается HER2-отрицательной (хотя может по-прежнему быть HER2-low или HER2-ultralow, как описано выше); оценка 3+ является HER2-положительной; оценка 2+ является сомнительной и требует дополнительного теста.

Этим вторым тестом является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), которая с помощью флуоресцентных зондов напрямую подсчитывает под микроскопом копии гена HER2, а также часто референсной хромосомы, в ядре опухолевой клетки. FISH даёт более прямой результат амплификации гена и разрешает случаи, когда одна лишь IHC даёт неоднозначный результат. Некоторые лаборатории используют альтернативные методы гибридизации in situ со схожими принципами.

Тестирование на HER2 обычно проводится вместе с тестированием на рецепторы гормонов (эстрогена и прогестерона) при раке молочной железы, поскольку эти результаты вместе формируют общую стратегию лечения. При раке желудка, пищевода и других опухолей тестирование HER2 следует в целом похожему пути — сначала IHC, затем FISH, — хотя критерии оценки немного отличаются в зависимости от типа опухоли, поскольку паттерны экспрессии HER2 различаются между органами. Новые подходы к определению статуса HER2, включая секвенирование нового поколения и анализы крови, изучаются и используются в некоторых случаях, особенно для выявления мутаций HER2 или амплификации, а не экспрессии белка, но IHC и FISH на основе тканей остаются стандартом лечения.

Изменения HER2 наиболее известны при раке молочной железы, где примерно 15–20% опухолей классически являются HER2-положительными, а значительно большая доля — часто 50–60% оставшихся опухолей — оказываются HER2-low при тестировании более новым, более чувствительным методом оценки. HER2-положительный рак молочной железы может встречаться на любой стадии, от раннего, потенциально излечимого заболевания до метастатического, и подходы к лечению соответственно различаются.

При раке желудка и гастроэзофагеального перехода (пищевода) гиперэкспрессия или амплификация HER2 обнаруживается примерно в 10–20% опухолей, чаще всего в аденокарциномах, и тестирование рекомендуется всем пациентам с распространённым заболеванием, поскольку оно напрямую влияет на выбор терапии первой линии.

Изменения HER2 также встречаются, хотя и реже, при немелкоклеточном раке лёгкого, где именно мутации HER2 (а не амплификация) могут стимулировать рост опухоли и всё чаще являются мишенью для специализированной терапии; при раке желчевыводящих путей (раке желчных протоков и жёлчного пузыря), где амплификация HER2 обнаруживается у заметной части пациентов и теперь является установленной мишенью; и при колоректальном раке, где амплификация HER2 в целом встречается редко, но особенно значима в опухолях без мутаций RAS или BRAF, предлагая таргетный вариант для группы, которая иначе полагалась бы исключительно на химиотерапию. Поскольку тестирование HER2 всё чаще включается в комплексные панели геномного профилирования наряду с такими маркерами, как KRAS, BRAF и MSI, всё больше пациентов при этих типах рака теперь выявляются как кандидаты для HER2-направленного лечения, чем раньше.

HER2-таргетная терапия делится на два широких класса препаратов. Моноклональные антитела прикрепляются к внешней части рецептора HER2, блокируя его сигнал роста, а также помечая раковую клетку для атаки иммунной системой; их обычно комбинируют с химиотерапией, а в некоторых схемах — со вторым антителом, блокирующим другую часть рецептора для более сильного совместного эффекта. Конъюгаты антитело-препарат (ADC) — более новая разработка: они соединяют антитело против HER2 с мощным химиотерапевтическим агентом, так что антитело действует как средство доставки, направляющее химиопрепарат именно в клетки рака, экспрессирующие HER2, щадя большую часть окружающей здоровой ткани. Такая конструкция отчасти объясняет, почему ADC могут работать даже против опухолей с низким уровнем HER2, поскольку даже умеренного связывания достаточно для доставки действующего вещества препарата.

Мелкомолекулярные ингибиторы HER2 в форме таблеток, которые действуют внутри клетки, блокируя сигналинг HER2, используются в некоторых случаях, в том числе при раке, распространившемся в головной мозг, поскольку некоторые из них легче преодолевают гематоэнцефалический барьер, чем антитела. Химиотерапия, гормональная терапия при гормонально-рецептор-положительном раке молочной железы и, при некоторых опухолях, иммунотерапия часто используются вместе с HER2-таргетным лечением или после него, и точная последовательность зависит от типа рака, стадии, предшествующего лечения и общего состояния здоровья. Обсуждение последовательности таргетной терапии и того, подходит ли клиническое исследование нового HER2-направленного препарата, — обычная часть текущего лечения HER2-положительного или HER2-low рака.