Рак молочной железы: подтипы, биомаркеры, стадии и лечение

Рак молочной железы возникает в клетках молочной железы, чаще всего в млечных протоках (протоковая карцинома) или в дольках, вырабатывающих молоко (дольковая карцинома). Он может оставаться ограниченным молочной железой и близлежащими лимфоузлами (локализованное или регионарное заболевание) либо распространяться через кровь или лимфатическую систему в отдалённые органы, такие как кости, печень, лёгкие или головной мозг; в этом случае говорят о метастатическом, или IV стадии, заболевании.

Не все виды рака молочной железы ведут себя одинаково. Две опухоли, похожие под микроскопом, могут расти с очень разной скоростью и по-разному реагировать на лечение в зависимости от их молекулярных особенностей. Именно поэтому каждый впервые выявленный рак молочной железы проверяют на определённый набор биомаркеров, прежде чем составить план лечения.

Заболевание также может начинаться как неинвазивное, предраковое изменение — протоковая карцинома in situ (DCIS), при которой аномальные клетки ограничены протоками и не проникли в окружающие ткани. DCIS хорошо поддаётся лечению, хотя требует наблюдения и лечения, чтобы снизить риск перехода в инвазивный рак.

Рак молочной железы значительно чаще встречается у женщин, но иногда возникает и у мужчин; лечение мужского рака молочной железы строится на схожих принципах с поправкой на анатомические и гормональные особенности.

Во всём мире рак молочной железы — самый часто диагностируемый вид рака у женщин, и знание факторов риска и ранних признаков заболевания играет важную роль в его выявлении на стадии, когда лечение наиболее эффективно.

Диагноз рака молочной железы вызывает много вопросов, но современное лечение сильно персонализировано и основано на конкретной биологии вашей опухоли, а не на единой схеме для всех. У двух людей с одинаковой стадией рака молочной железы планы лечения могут существенно различаться в зависимости от рецепторного статуса и генетического профиля.

Обсуждение результатов вашего патологического исследования — включая статус ER, PR и HER2, степень злокачественности опухоли, а также результаты геномного или генетического тестирования — с онкологической командой поможет прояснить, какие методы лечения с наибольшей вероятностью помогут именно вам, и какой план наблюдения имеет смысл в дальнейшем. Вполне нормально, что на осмысление этой информации требуется время; большинство центров предлагают помощь медсестёр-навигаторов, психологическое консультирование и другие формы поддержки пациентов.

Наиболее частый признак рака молочной железы — новое уплотнение или участок утолщения в груди или подмышечной области, который часто, хотя и не всегда, безболезнен. Другие тревожные признаки включают изменение размера, формы или контура груди, втяжение или сморщивание кожи (иногда описываемое как «апельсиновая корка»), покраснение или шелушение кожи, а также изменения соска, такие как втяжение, выделения или образование корочек.

Воспалительный рак молочной железы — менее распространённая, но более агрессивная форма — может проявляться быстрым отёком, повышением температуры и покраснением груди без чёткого уплотнения, что можно принять за инфекцию, поэтому стойкие симптомы всегда должны быть обследованы.

Многие случаи рака молочной железы на ранней стадии вообще не вызывают заметных симптомов и выявляются только при скрининговой маммографии, что является одной из главных причин, по которой регулярный скрининг рекомендован людям соответствующего возраста и группы риска.

Любое новое или стойкое изменение груди — уплотнение, изменение кожи или сосок — должно быть незамедлительно осмотрено врачом, хотя большинство изменений груди, особенно у молодых людей, оказываются доброкачественными.

Рак молочной железы развивается, когда в клетках молочной железы накапливаются генетические изменения, нарушающие нормальный контроль над ростом, делением и гибелью клеток. Большинство этих изменений приобретаются в течение жизни (соматические мутации), а не наследуются, и возникают в результате сочетания гормонального воздействия, старения и случайных ошибок при делении клеток.

Эстроген и прогестерон — гормоны, регулирующие менструальный цикл и развитие ткани молочной железы, — могут стимулировать рост гормонозависимых опухолей, поэтому суммарное гормональное воздействие на протяжении жизни (включая возраст начала менструаций, возраст менопаузы и применение гормональной терапии) влияет на риск.

В меньшей части случаев наследственная мутация в гене, таком как BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53 или PTEN, значительно повышает риск в течение жизни, а также может влиять на биологию опухоли, поскольку BRCA-ассоциированные виды рака чаще оказываются тройными негативными и лучше отвечают на определённые классы препаратов.

В конечном счёте, единой причины большинства случаев рака молочной железы не существует; обычно это результат взаимодействия генетических особенностей, гормонального анамнеза, факторов окружающей среды и простого биологического случая.

К немодифицируемым факторам риска относятся женский пол, возраст, личный или семейный анамнез рака молочной железы или яичников, наследственные мутации в генах, таких как BRCA1/BRCA2, плотная ткань молочной железы, а также раннее начало менструаций или поздняя менопауза — всё это увеличивает суммарное гормональное воздействие в течение жизни.

К модифицируемым факторам, влияющим на риск, относятся избыточная масса тела после менопаузы, недостаточная физическая активность, употребление алкоголя и длительное применение комбинированной заместительной гормональной терапии после менопаузы. Поздние роды или отказ от грудного вскармливания связаны с несколько более высоким риском по сравнению с более ранними родами и грудным вскармливанием, хотя эти решения зависят от многих личных факторов, помимо риска рака.

Важно понимать, что у большинства людей с диагностированным раком молочной железы нет выраженной семейной истории и единственной установленной причины; факторы риска описывают вероятности на уровне популяций, а не гарантии для конкретного человека. Людям с выраженной семейной историей, особенно с раком молочной железы или яичников в молодом возрасте, или с происхождением, связанным с более высокой частотой мутаций BRCA, может быть показано генетическое консультирование и более раннее или интенсивное обследование.

Диагностика обычно начинается с клинического осмотра груди и визуализации, чаще всего маммографии, иногда дополняемой УЗИ или МРТ, особенно у более молодых пациентов или при плотной ткани молочной железы. При подозрительных находках на изображениях выполняется биопсия толстой иглой, при которой берётся небольшой образец ткани для микроскопического исследования и тестирования биомаркеров.

После подтверждения рака по результатам биопсии в патологическом заключении указывают гистологический тип (например, инвазивная протоковая или дольковая карцинома), степень злокачественности опухоли (насколько атипичны клетки и как быстро они, вероятно, будут расти) и рецепторный статус (ER, PR, HER2).

В зависимости от первичных результатов могут потребоваться дополнительные исследования, такие как МРТ молочной железы, КТ, сцинтиграфия костей или ПЭТ, чтобы определить, распространился ли рак за пределы молочной железы и регионарных лимфоузлов — этот процесс называется стадированием. Не каждому пациенту требуются все эти исследования; объём обследования при стадировании определяется размером и степенью злокачественности опухоли, а также симптомами.

Биопсия сторожевого лимфоузла, выполняемая во время операции, часто используется для проверки, распространились ли раковые клетки в лимфоузлы под мышкой, что является важным фактором как для стадирования, так и для планирования лечения.

Стадию рака молочной железы определяют по системе TNM, которая учитывает размер и распространённость опухоли (T), поражение близлежащих лимфоузлов (N) и наличие отдалённых метастазов (M). Эти параметры вместе с результатами биомаркерного тестирования в современных системах стадирования объединяются в общую стадию от 0 до IV.

Стадия 0 соответствует неинвазивному заболеванию, такому как DCIS, ограниченному протоками. Стадии I–III описывают инвазивный рак, не распространившийся за пределы молочной железы и близлежащих лимфоузлов, при этом с ростом номера стадии увеличивается размер опухоли или степень поражения лимфоузлов. Стадия IV, или метастатический рак молочной железы, означает, что рак распространился на отдалённые органы, такие как кости, печень, лёгкие или головной мозг.

Современное стадирование рака молочной железы также учитывает степень злокачественности опухоли и статус биомаркеров (ER, PR, HER2) наряду с анатомической распространённостью, поскольку эти факторы существенно влияют на прогноз и могут изменить общую группу стадии по сравнению с одной лишь анатомией.

Стадия на момент постановки диагноза остаётся одним из самых сильных предикторов исхода и играет центральную роль в выборе цели лечения — излечение (локализованное и регионарное заболевание) или долгосрочный контроль болезни (метастатическое заболевание), хотя биология опухоли всё чаще уточняет эти решения в рамках каждой стадии.

При каждом впервые диагностированном инвазивном раке молочной железы проводится тестирование биомаркеров на образце биопсии — определение рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) и статуса HER2, обычно методом иммуногистохимии, а при неоднозначных результатах HER2 — с подтверждением методом гибридизации in situ (например, FISH). Эти результаты определяют, является ли опухоль гормонозависимой, HER2-положительной или тройной негативной.

Для многих пациентов с ранним гормонозависимым HER2-отрицательным раком молочной железы можно выполнить многогенный геномный тест на ткани опухоли, чтобы оценить риск рецидива и помочь решить, даст ли добавление химиотерапии к эндокринной терапии значимую пользу.

Герминальное генетическое тестирование, обычно по образцу крови или слюны, может быть предложено для оценки наследственных мутаций в BRCA1, BRCA2, PALB2 и других генах, исходя из таких факторов, как возраст на момент постановки диагноза, подтип опухоли (особенно тройной негативный) и семейный анамнез. Положительный результат может открыть право на терапию ингибиторами PARP и имеет значение для родственников пациента.

При распространённом или метастатическом заболевании может быть проведено дополнительное тестирование, например на PIK3CA, ESR1 или другие геномные изменения, часто с использованием ткани опухоли или жидкостной биопсии крови, чтобы выявить дополнительные варианты таргетной терапии по мере прогрессирования болезни.

Рак молочной железы в целом делится на три клинически важных подтипа: гормонозависимый (ER и/или PR положительный), HER2-положительный и тройной негативный, каждый со своей биологией, прогнозом и подходами к лечению. Гормонозависимый HER2-отрицательный рак — наиболее распространённый подтип в целом, и обычно основой его лечения служит эндокринная терапия.

Инвазивная протоковая карцинома, возникающая из млечных протоков, — наиболее частый гистологический тип, составляющий большинство случаев инвазивного рака молочной железы, за ней следует инвазивная дольковая карцинома, возникающая из долек, вырабатывающих молоко, которую бывает сложнее обнаружить при стандартной маммографии.

К менее распространённым формам относятся воспалительный рак молочной железы — агрессивный подтип, проявляющийся изменениями кожи, а не отдельным уплотнением, и болезнь Педжета соска, которая затрагивает кожу соска и ареолы и часто сопровождается протоковой карциномой в подлежащей ткани.

Часть случаев, чаще встречающихся у более молодых пациентов и у людей с тройным негативным или HER2-положительным заболеванием, возникает на фоне наследственной мутации, такой как BRCA1 или BRCA2, что может влиять как на прогноз, так и на право на определённую таргетную терапию.

Лечение рака молочной железы на ранней стадии обычно сочетает местную терапию — операцию (либо органосохраняющую операцию с последующей лучевой терапией, либо мастэктомию) — с системной терапией, подобранной под биомаркерный профиль опухоли. Гормонозависимые опухоли обычно лечат эндокринной терапией, часто на протяжении от пяти до десяти лет, иногда в сочетании с ингибиторами CDK4/6 в случаях более высокого риска; химиотерапия может быть добавлена в зависимости от размера, степени злокачественности опухоли, статуса лимфоузлов и результатов геномного теста риска.

HER2-положительный рак молочной железы лечат HER2-таргетными препаратами, такими как трастузумаб, часто в сочетании с химиотерапией, а в некоторых случаях — с добавлением второго HER2-таргетного препарата, как до, так и после операции в зависимости от размера опухоли и ответа на лечение.

Тройной негативный рак молочной железы, у которого отсутствуют мишени для гормональной и HER2-таргетной терапии, обычно лечат химиотерапией, а иммунотерапия ингибитором контрольных точек стала частью стандартного лечения для многих пациентов с ранним заболеванием более высокого риска или с распространённым тройным негативным раком. Ингибиторы PARP — вариант для пациентов с мутациями BRCA1/BRCA2 в определённых ситуациях.

Лучевую терапию обычно применяют после органосохраняющей операции, а иногда и после мастэктомии, чтобы снизить риск местного рецидива, воздействуя на грудь, грудную стенку или регионарные лимфоузлы в зависимости от индивидуальных факторов риска.

Метастатический рак молочной железы лечат последовательностью системных методов терапии, подобранных по подтипу: эндокринная терапия с таргетными препаратами, такими как ингибиторы CDK4/6, при гормонозависимом заболевании, продолжение HER2-таргетной терапии при HER2-положительном заболевании, а также химиотерапия, иммунотерапия или конъюгаты антитело-препарат при тройном негативном или интенсивно пролеченном ранее заболевании. Цель лечения смещается от излечения к контролю над заболеванием, облегчению симптомов и сохранению качества жизни как можно дольше.

Поддерживающая терапия, включая контроль побочных эффектов лечения, здоровье костей (особенно важное при эндокринной терапии и костных метастазах), консультирование по сохранению фертильности у молодых пациентов и психологическую поддержку, является неотъемлемой частью лечения рака молочной железы на всех стадиях.

Показатели выживаемости при раке молочной железы в целом благоприятны по сравнению со многими другими видами рака, особенно при раннем выявлении, но это средние показатели по популяции, которые не могут предсказать исход для конкретного человека. По данным, например, американской программы SEER, общая 5-летняя относительная выживаемость при раке молочной железы, выявленном на локализованной стадии, составляет около 99%, снижается примерно до 87% при регионарном заболевании (распространении в близлежащие лимфоузлы) и примерно до 32% при отдалённой (метастатической) стадии на момент постановки диагноза.

Эти показатели значительно варьируются в зависимости от подтипа опухоли, степени злокачественности, статуса биомаркеров и того, насколько хорошо рак отвечает на лечение; например, результаты лечения HER2-положительного и тройного негативного заболевания заметно улучшились в последние годы благодаря внедрению таргетной терапии и иммунотерапии, и более старые данные о выживаемости могут не в полной мере отражать современные варианты лечения.

Даже в рамках метастатического заболевания выживаемость может значительно различаться; некоторые пациенты живут много лет с хорошим качеством жизни, управляя своим раком как хроническим заболеванием через последовательные линии лечения, особенно при гормонозависимом или HER2-положительном подтипах.

Ваш онколог сможет наилучшим образом объяснить, что опубликованная статистика может значить или не значить для вашей конкретной ситуации, учитывая особенности вашей опухоли, общее состояние здоровья и ответ на лечение на данный момент.