Ген BRCA1 и рак: что нужно знать пациентам

BRCA1 (BReast CAncer gene 1) — ген-супрессор опухоли, производящий белок, участвующий в репарации ДНК. Каждый день клетки испытывают повреждения ДНК, включая двухцепочечные разрывы, в результате нормального метаболизма, ошибок репликации и воздействия внешней среды. Белок BRCA1 — ключевой компонент гомологичной рекомбинации, высокоточного пути репарации, использующего парную копию ДНК как матрицу для точного восстановления разрыва. Когда BRCA1 неисправен, клетки вынуждены полагаться на менее точные механизмы репарации, и повреждения ДНК со временем накапливаются. Именно эта геномная нестабильность в конечном счёте позволяет нормальной клетке стать раковой.

Мутации BRCA1 делятся на две категории, которые легко спутать, но которые означают совершенно разное. Герминальная мутация присутствует с рождения во всех клетках организма, включая яйцеклетки или сперматозоиды, поэтому может передаваться детям и обнаруживаться у кровных родственников; герминальное тестирование обычно использует образец крови или слюны. Соматическая мутация возникает позже, только в клетках конкретной опухоли, как одно из множества изменений ДНК, накапливающихся при развитии рака; она обнаруживается только при тестировании ткани опухоли и не имеет значения для родственников. Похожая логика применима к родственному гену BRCA2, и оба гена часто тестируют вместе в одной панели.

Если у вас обнаружена патогенная герминальная мутация BRCA1, это не означает, что рак неизбежен, но означает, что ваш пожизненный риск рака молочной железы и яичников, а в меньшей степени и некоторых других видов рака, значительно выше среднего. Ваша команда врачей, как правило, предложит индивидуальный план, который может включать более ранний и частый скрининг молочной железы (часто включая МРТ молочных желёз в дополнение к маммографии), рассмотрение профилактической хирургии, такой как двусторонняя мастэктомия или сальпингоовариэктомия, и направление к генетическому консультанту для обсуждения репродуктивных вариантов и тестирования семьи.

Если в вашей опухоли обнаружена соматическая мутация BRCA1, а герминальное тестирование отрицательно, это в целом означает, что члены вашей семьи не имеют повышенного наследственного риска на основании этой находки, но ваш собственный план лечения может по-прежнему зависеть от результата, поскольку соматические изменения BRCA1 также могут предсказывать пользу от ингибиторов PARP и препаратов платины при нескольких видах рака.

Если ваш результат — вариант неопределённого значения (VUS), это распространённая ситуация и не означает, что с вами или отчётом что-то не так. Это лишь означает, что конкретное выявленное изменение ДНК ещё не доказано влияющим на функцию BRCA1 или риск рака. Результаты VUS в настоящее время не должны использоваться для принятия решений об операции или скрининге сверх того, что уже подсказывает семейный анамнез, а лаборатории периодически переклассифицируют варианты по мере накопления доказательств, поэтому стоит спросить, будет ли ваш отчёт пересмотрен со временем.

Тестирование BRCA1 не диагностирует рак; оно определяет генетический риск или, в уже диагностированной опухоли, молекулярные характеристики, влияющие на лечение. В контексте оценки риска положительный герминальный результат обычно приводит к разработке структурированного плана наблюдения и профилактики, а не к немедленному диагнозу заболевания. В контексте лечения патолог или онколог назначает тестирование BRCA1 и связанной гомологичной рекомбинации на ткани опухоли наряду со стандартным диагностическим обследованием, особенно при впервые диагностированном серозном раке яичников высокой степени злокачественности, где тестирование при постановке диагноза теперь считается стандартной практикой, и при определённых видах рака молочной железы, особенно тройном негативном раке или раке, диагностированном в молодом возрасте.

Герминальное тестирование BRCA1 обычно проводится по образцу крови или слюны и анализирует ген в ДНК, присутствующей во всех клетках организма, независимо от какой-либо опухоли. Как правило, оно рекомендуется после обсуждения с генетическим консультантом или врачом, обученным онкогенетике, как для выбора правильного теста, так и для подготовки к спектру возможных результатов, включая VUS. Поводом для тестирования могут быть личный анамнез рака молочной железы в молодом возрасте, тройной негативный рак молочной железы, рак яичников в любом возрасте, рак молочной железы у мужчин или семейный анамнез, указывающий на синдром наследственного рака молочной железы и яичников.

Соматическое тестирование BRCA1 проводится непосредственно на ткани опухоли, часто в рамках более широкой панели секвенирования нового поколения или теста на дефицит гомологичной рекомбинации (HRD), особенно при раке яичников, где рекомендации предполагают тестирование при постановке диагноза для выбора терапии ингибиторами PARP. Поскольку соматический тест не может отличить мутацию, действительно ограниченную опухолью, от той, что присутствует и в герминальной линии, положительный соматический результат BRCA1, как правило, сопровождается подтверждающим герминальным тестированием для уточнения, требуется ли дальнейшая оценка семьи.

Оба вида тестирования опираются на методы секвенирования нового поколения, способные прочитать полную последовательность гена BRCA1, иногда дополняемые тестами, выявляющими крупные перестройки, которые не улавливаются стандартным секвенированием. Результаты сообщаются как патогенный, вероятно патогенный, доброкачественный, вероятно доброкачественный вариант или вариант неопределённого значения и обычно готовы в течение двух-четырёх недель.

Мутации BRCA1 наиболее тесно связаны с раком молочной железы и раком яичников, но характер связи в каждом случае различен. При раке молочной железы опухоли, связанные с BRCA1, непропорционально часто относятся к тройному негативному раку молочной железы, то есть лишены рецепторов эстрогена, прогестерона и гиперэкспрессии HER2; этот подтип, как правило, более агрессивен и не отвечает на гормональную или анти-HER2 терапию, что отчасти объясняет, почему тестирование BRCA1 часто рекомендуется именно при тройном негативном заболевании. При раке яичников мутации BRCA1 тесно связаны с серозным раком яичников высокой степени злокачественности — наиболее распространённым и обычно наиболее агрессивным подтипом рака яичников; значительная доля таких случаев несёт герминальную или соматическую мутацию BRCA1/BRCA2.

Помимо рака молочной железы и яичников, герминальные мутации BRCA1 связаны с меньшим, но реальным повышением риска рака предстательной железы и поджелудочной железы, а также, возможно, некоторых других видов рака, поэтому семейный анамнез по поколениям и видам рака учитывается при генетическом консультировании. Соматические изменения BRCA1 и связанный биомаркер дефицита гомологичной рекомбинации (HRD) также встречаются с меньшей частотой при ряде других опухолей, значение которых пока изучается.

Для людей с впервые диагностированным раком, связанным с BRCA1, лечение обычно по-прежнему начинается со стандартного подхода для данного вида и стадии рака — операции, химиотерапии или лучевой терапии по показаниям — с учётом статуса BRCA1 для уточнения выбора химиотерапии и определения права на терапию ингибитором PARP. При раке яичников это обычно означает химиотерапию платиной с последующим рассмотрением ингибитора PARP как поддерживающей терапии у подходящих кандидатов. При раке молочной железы статус BRCA1 может влиять на выбор химиотерапии и давать право на ингибитор PARP наряду со стандартным местным лечением.

Для людей, являющихся носителями герминальной мутации BRCA1, но не имеющих на данный момент рака, варианты сосредоточены на профилактике, а не лечении: усиленный скрининг (например, ежегодная МРТ молочных желёз наряду с маммографией, начиная раньше, чем рекомендуют стандартные руководства для среднего риска), профилактическая хирургия (двусторонняя мастэктомия и профилактическая сальпингоовариэктомия, как правило, после завершения деторождения и часто в срок, рекомендуемый руководствами), а в некоторых случаях медикаментозное снижение риска, обсуждаемое индивидуально со специалистом. Поскольку эти решения личные и связаны с компромиссами относительно фертильности, образа тела и сроков, они обычно принимаются в ходе серии бесед с генетическим консультантом, специалистом по маммологии или гинекологической онкологии, а иногда и со специалистом по психическому здоровью, а не на одном приёме. Клинические исследования также приобретают всё большее значение, поскольку статус BRCA1 и дефицит гомологичной рекомбинации — частые критерии включения в исследования новых комбинаций таргетной терапии.