Рак яичников: стадирование, тестирование BRCA/HRD и лечение

Рак яичников возникает, когда клетки яичника, маточной трубы или брюшины начинают бесконтрольно расти. Подавляющее большинство случаев составляют эпителиальные опухоли яичника, то есть они начинаются в клетках, покрывающих поверхность яичника или выстилающих маточную трубу; в этой группе серозная карцинома высокой степени злокачественности (HGSOC) — безусловно, наиболее распространённый и агрессивный подтип, составляющий около 70% эпителиальных случаев. Менее распространённые эпителиальные подтипы включают эндометриоидную, светлоклеточную, муцинозную и серозную карциному низкой степени злокачественности, каждая из которых имеет несколько иное течение и ответ на лечение.

Исследования последних двух десятилетий показали, что многие так называемые «яичниковые» серозные карциномы высокой степени злокачественности на самом деле возникают в фимбриальном отделе маточной трубы, а затем распространяются на яичник и поверхность брюшины, поэтому это заболевание сейчас часто называют совокупно раком яичников, маточных труб и брюшины. Это общее происхождение объясняет, почему все три локализации стадируются и лечатся по одной и той же системе.

Помимо эпителиальных опухолей, в яичнике могут развиваться гораздо более редкие виды рака, включая герминогенные опухоли (возникающие из клеток-предшественников яйцеклеток и чаще встречающиеся у молодых женщин) и опухоли стромы полового тяжа (возникающие из гормонопродуцирующих поддерживающих клеток). Они ведут себя совершенно иначе, чем эпителиальный рак яичников, чаще поражают более молодых пациенток и, как правило, лечатся по другим протоколам.

Поскольку яичники расположены глубоко в полости малого таза, опухоли могут значительно вырасти и распространиться по брюшной полости до появления заметных симптомов. Именно эта биологическая особенность в сочетании с отсутствием эффективного скринингового теста для широкой популяции — основная причина того, что большинство случаев рака яичников выявляется на распространённой стадии.

Диагноз рака яичников, даже на распространённой стадии, не означает, что варианты лечения ограничены. Большинство пациентов начинают лечение с сочетания хирургии и химиотерапии, а результаты генетического и молекулярного тестирования всё чаще открывают возможность дополнительной поддерживающей терапии, которая может существенно отсрочить возврат заболевания.

Поскольку часть случаев рака яичников связана с наследственными мутациями, генетическое консультирование и тестирование — стандартная и важная часть маршрута лечения, как для планирования вашей собственной терапии, так и для информирования членов семьи об их собственном возможном риске и вариантах скрининга.

Ранний рак яичников часто протекает без симптомов или с минимальными проявлениями, что способствует задержке диагностики. Если симптомы появляются, они, как правило, неспецифичны и могут быть приняты за проблемы с пищеварением или мочевым пузырём: вздутие живота, боль в области малого таза или живота, быстрое насыщение при еде, учащённое или неотложное мочеиспускание.

Другие возможные симптомы включают необъяснимые изменения работы кишечника, усталость, непреднамеренную потерю или прибавку веса, а также увеличение живота из-за скопления жидкости (асцит) при более распространённом заболевании. Поскольку эти симптомы совпадают с проявлениями распространённых доброкачественных состояний, рак яичников иногда не подозревают, пока симптомы не становятся стойкими, частыми или нарастающими.

Любой из этих симптомов, сохраняющийся почти каждый день более нескольких недель, особенно в сочетании с другими или у человека с факторами риска, такими как семейный анамнез рака яичников или молочной железы, требует незамедлительного медицинского обследования, включая гинекологический осмотр и соответствующую визуализацию.

Рак яичников развивается вследствие накопления генетических изменений в клетках яичника, маточной трубы или брюшины, которые приводят к их аномальному росту и делению. При серозной карциноме высокой степени злокачественности почти все опухоли несут мутации гена TP53, а значительная часть также демонстрирует дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) — нарушение способности клетки восстанавливать определённые виды повреждений ДНК.

Около 15-20% всех эпителиальных опухолей яичника связаны с наследственной (герминальной) мутацией, чаще всего в гене BRCA1 или BRCA2, которые в норме участвуют в восстановлении повреждений ДНК по пути гомологичной рекомбинации. При изменении этих генов клетки легче накапливают повреждения ДНК, что может способствовать развитию рака, но одновременно создаёт специфическую уязвимость, которую можно использовать с помощью определённых препаратов, таких как PARP-ингибиторы.

Другие, менее распространённые наследственные синдромы, связанные с раком яичников, включают синдром Линча (связан с мутациями генов репарации неспаренных оснований) и мутации таких генов, как RAD51C, RAD51D, BRIP1 и PALB2. Однако большинство случаев рака яичников возникает спорадически, без известной наследственной причины, хотя приобретённые (соматические) мутации и HRD по-прежнему часто обнаруживаются в самой опухоли.

К немодифицируемым факторам риска относятся увеличение возраста (большинство случаев возникает после менопаузы), наследственные мутации в генах BRCA1, BRCA2 или других генах гомологичной рекомбинации и репарации неспаренных оснований, личный или семейный анамнез рака молочной железы, яичников или колоректального рака, а также отсутствие беременностей или поздняя первая беременность.

К факторам, связанным с несколько сниженным риском, относятся предшествующие беременности, грудное вскармливание и приём комбинированных оральных контрацептивов в прошлом — вероятно, из-за уменьшения общего числа овуляторных циклов за жизнь. Эндометриоз связан с повышенным риском некоторых подтипов рака яичников, особенно эндометриоидной и светлоклеточной карциномы.

Заместительная гормональная терапия после менопаузы в некоторых исследованиях связана с умеренным повышением риска, а ожирение также может вносить свой вклад. Важно отметить, что у большинства людей с раком яичников нет выраженного семейного анамнеза, поэтому сейчас генетическое тестирование рекомендуется практически всем, у кого диагностирован эпителиальный рак яичников, а не только тем, у кого есть подозрительный семейный анамнез.

Обследование обычно начинается с гинекологического осмотра и трансвагинального УЗИ для оценки образования яичника, после чего проводится дополнительная визуализация, например КТ или МРТ, для оценки распространённости заболевания в брюшной полости и малом тазу. Анализ крови на CA-125 часто выполняется наряду с визуализацией, поскольку повышенный уровень может подтверждать подозрение на рак яичников, хотя CA-125 может также повышаться при многих доброкачественных состояниях, таких как эндометриоз, миома или менструация, и недостаточно точен, чтобы использоваться как самостоятельный скрининговый тест в общей популяции.

Окончательный диагноз требует подтверждения тканью, которое чаще всего получают во время операции, когда опухоль (а при необходимости — яичники, маточные трубы, матка, сальник и близлежащие лимфатические узлы) удаляется и исследуется патологом. В некоторых случаях, особенно при явно распространённом заболевании, для подтверждения диагноза перед принятием решения об очерёдности операции и химиотерапии могут использоваться менее объёмная биопсия или дренирование жидкости из брюшной полости (асцита).

После подтверждения рака в заключении патолога указывается гистологический подтип и степень злокачественности, а данные визуализации и результаты операции вместе используются для определения стадии. Генетическое консультирование и герминальное тестирование на BRCA1/BRCA2 и другие релевантные гены, а также тестирование опухоли на статус HRD обычно назначаются в период установления диагноза, чтобы определить план лечения.

Рак яичников, маточных труб и брюшины стадируется по системе FIGO (Международная федерация гинекологии и акушерства), которая тесно соотносится с классификацией TNM и основывается главным образом на данных операции и патоморфологического исследования.

I стадия ограничена одним или обоими яичниками либо маточными трубами. II стадия предполагает распространение на другие органы малого таза, например матку или близлежащие ткани, но заболевание остаётся в пределах малого таза. III стадия означает распространение за пределы малого таза на брюшину брюшной полости и/или лимфатические узлы и делится на подстадии (IIIA, IIIB, IIIC) в зависимости от объёма и размера этого распространения. IV стадия соответствует отдалённым метастазам, например в паренхиму печени, лёгкие или в жидкость вокруг лёгких (злокачественный плевральный выпот), и делится на IVA и IVB в зависимости от конкретной локализации распространения.

Поскольку ранние симптомы малозаметны, примерно у трёх из четырёх пациентов диагностируется III или IV стадия. Точное стадирование, которое обычно требует хирургической ревизии брюшной полости наряду с визуализацией, крайне важно, так как оно сильно влияет как на прогноз, так и на конкретную последовательность рекомендуемой операции и химиотерапии.

Молекулярное и генетическое тестирование играет центральную роль в современном лечении рака яичников. Герминальное (по крови) тестирование на мутации BRCA1 и BRCA2 рекомендуется практически всем пациентам с эпителиальным раком яичников, маточных труб или брюшины, независимо от семейного анамнеза, поскольку результаты влияют как на выбор лечения, так и на оценку риска для семьи. Многие центры сейчас также тестируют более широкую панель наследственных генов, включая RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2 и гены, связанные с синдромом Линча.

Отдельно опухолевая ткань обычно тестируется на дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) — более широкий маркер нарушенной репарации ДНК, который включает, но не ограничивается мутациями BRCA; это обычно оценивается с помощью комбинированного анализа геномных «шрамов» и мутаций. Опухоли с положительным статусом HRD, независимо от того, вызван ли он мутацией BRCA или иной причиной, с большей вероятностью хорошо отвечают на платиносодержащую химиотерапию и существенно выигрывают от поддерживающей терапии PARP-ингибиторами.

CA-125 остаётся наиболее широко используемым биомаркером крови для наблюдения за заболеванием в ходе лечения и после его завершения, поскольку повышение уровня может быть ранним признаком рецидива, иногда предшествующим симптомам или видимому на визуализации заболеванию. Дополнительные опухолевые маркеры, такие как HE4, иногда используются вместе с CA-125, особенно при оценке образования малого таза перед операцией.

Серозная карцинома высокой степени злокачественности (HGSOC) — наиболее распространённый и хорошо изученный подтип, характеризующийся практически повсеместными мутациями TP53, частым HRD, и обычно выявляется на распространённой стадии; она, как правило, чувствительна к платиносодержащей химиотерапии, по крайней мере изначально. Серозная карцинома низкой степени злокачественности — отдельная, менее распространённая форма, которая обычно растёт медленнее, хуже отвечает на химиотерапию и может иметь другие молекулярные драйверы, такие как мутации KRAS или BRAF.

Эндометриоидная и светлоклеточная карциномы — менее распространённые подтипы, иногда связанные с эндометриозом; светлоклеточная карцинома, в частности, обычно хуже отвечает на стандартную платиносодержащую химиотерапию и является активной областью клинических исследований. Муцинозная карцинома яичника встречается редко, и при распространённом заболевании её часто лечат по схемам химиотерапии, более похожим на применяемые при опухолях желудочно-кишечного тракта.

Помимо эпителиальных опухолей, герминогенные опухоли (например, дисгерминома и опухоль желточного мешка) обычно возникают у подростков и молодых женщин и, как правило, хорошо излечимы с помощью хирургии и химиотерапии. Опухоли стромы полового тяжа, такие как гранулёзоклеточные опухоли, обычно растут медленно, могут продуцировать гормоны, вызывающие характерные симптомы, и лечатся иначе, чем эпителиальный рак яичников, часто с большим акцентом на хирургическое лечение при ранних стадиях.

Подход к лечению во многом зависит от стадии, подтипа и того, насколько полно можно удалить опухоль хирургически. У большинства пациентов с эпителиальным раком яичников лечение включает сочетание хирургии и платиносодержащей химиотерапии, а последовательность подбирается индивидуально: некоторым пациентам сначала проводят операцию (первичная циторедуктивная операция), а затем химиотерапию, тогда как другим сначала назначают химиотерапию (неоадъювантная химиотерапия) для уменьшения опухоли перед промежуточной циторедуктивной операцией, особенно при очень распространённом заболевании на момент постановки диагноза.

Цель операции — удалить максимально возможный объём видимой опухоли, в идеале не оставляя остаточной болезни, поскольку объём опухоли, оставшейся после операции, — один из наиболее сильных предикторов исхода. Стандартная химиотерапия обычно сочетает препарат платины (например, карбоплатин) с таксаном (например, паклитаксел), как правило, в течение около шести циклов.

После завершения начальной химиотерапии многим пациентам предлагается поддерживающая терапия для отсрочки рецидива. Бевацизумаб — препарат, блокирующий рост сосудов, питающих опухоль, — может добавляться во время и после химиотерапии при заболевании высокого риска. PARP-ингибиторы (например, олапариб, нирапариб и рукапариб) применяются в качестве поддерживающей терапии, особенно у пациентов с мутацией BRCA или HRD-положительной опухолью, где эффект наиболее выражен, хотя некоторые PARP-ингибиторы используются и более широко.

При рецидиве заболевания лечение зависит от того, сколько времени прошло с момента последней платиносодержащей химиотерапии: опухоли, рецидивирующие более чем через шесть месяцев после завершения терапии платиной (платиночувствительные), обычно повторно лечат платиносодержащей химиотерапией, иногда с добавлением PARP-ингибитора или бевацизумаба, тогда как опухоли, рецидивирующие раньше (платинорезистентные), обычно лечат непла тиновой химиотерапией, иногда в сочетании с бевацизумабом или в рамках клинического исследования. Органосохраняющая операция с сохранением матки и неповреждённого яичника может быть вариантом для тщательно отобранных пациентов с ранней стадией заболевания, желающих сохранить фертильность.

Выживаемость при раке яичников значительно варьирует в зависимости от стадии, подтипа и молекулярных особенностей, а опубликованная статистика отражает средние популяционные показатели, а не прогноз для конкретного человека. По данным SEER, собранным Национальным институтом рака США, общая 5-летняя относительная выживаемость при раке яичников на всех стадиях составляет примерно 50%, но эта цифра скрывает широкий разброс в зависимости от стадии на момент диагностики.

Когда рак яичников диагностирован и ограничен яичником (локализованная форма, примерно соответствующая I стадии), 5-летняя относительная выживаемость составляет около 90-93%. При заболевании, распространившемся на близлежащие структуры или регионарные лимфатические узлы, 5-летняя относительная выживаемость составляет примерно 70-75%, тогда как при отдалённом метастатическом заболевании (IV стадия или широко распространённая III стадия) 5-летняя относительная выживаемость составляет примерно 30-31%.

На исход также влияют молекулярные особенности: у пациентов с BRCA-мутированным или HRD-положительным HGSOC, как правило, лучше ответ на платиносодержащую химиотерапию и поддерживающую терапию PARP-ингибиторами и, в среднем, более длительная выживаемость по сравнению с HRD-отрицательным заболеванием. Важно обсудить с вашей онкологической командой, что эти статистические данные означают именно для вашей ситуации, поскольку такие факторы, как полнота удаления опухоли при операции, ответ на химиотерапию и общее состояние здоровья, также сильно влияют на индивидуальный исход.