Рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома): руководство по диагностике и лечению

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC) — это первичное злокачественное новообразование печени. Это означает, что опухоль зарождается непосредственно в ткани печени, а не метастазирует из других органов. Печень — самый крупный внутренний орган человека, выполняющий роль сложнейшего биохимического комплекса: она обезвреживает токсины, вырабатывает белки свертывающей системы крови, производит желчь для пищеварения и накапливает гликоген в качестве источника энергии. Около 80% клеточной массы печени составляют гепатоциты, несущие на себе основную метаболическую нагрузку. Когда в клеточной ДНК гепатоцитов накапливаются мутации, эти клетки могут начать бесконтрольно делиться, формируя одну или несколько злокачественных опухолей.

В отличие от большинства других злокачественных опухолей внутренних органов, возникающих de novo в исходно здоровых тканях, HCC имеет уникальную предысторию: в 80–90% случаев она развивается в печени, уже скомпрометированной хроническим повреждением, прогрессирующим фиброзом и циррозом. При циррозе здоровая и эластичная архитектоника органа замещается плотной рубцовой тканью и узлами регенерации. Непрерывный цикл гибели клеток, деформации структуры печени и компенсаторного клеточного деления создает благоприятную почву для накопления генетических поломок, что в конечном итоге приводит к злокачественной трансформации.

Поскольку печень обладает колоссальным функциональным резервом, на начальных этапах опухоль может развиваться бессимптомно, не нарушая повседневный обмен веществ. Биологически гепатоцеллюлярная карцинома гетерогенна: она может проявляться в виде одиночного четко очерченного узла, множественных очагов в различных сегментах печени или, реже, в форме диффузного инфильтративного процесса, пронизывающего паренхиму. Успешное лечение требует одновременного решения двух задач: устранения онкологической угрозы и сохранения органа с учетом физиологических ограничений, обусловленных состоянием сохранившейся ткани печени.

Для вас и ваших близких диагноз «гепатоцеллюлярная карцинома» означает, что ведением болезни будет заниматься команда разнопрофильных специалистов, а не один врач. В такую мультидисциплинарную команду обычно входят гепатологи, онкохирурги, трансплантологи, интервенционные радиологи, онкологи-химиотерапевты и специализированные медицинские сестры. Каждое решение принимается с учетом двух ключевых параметров: точного расположения и размера опухоли, а также текущего функционального резерва здоровой ткани печени.

На практике это означает, что план лечения будет строго индивидуальным. Тактика, оптимальная для одного пациента с HCC, может оказаться небезопасной для другого исключительно из-за различий в функции печени. Вам предстоит регулярное наблюдение, включающее лабораторные анализы крови, контроль нутритивного статуса и периодические визуализирующие исследования. Новость о раке печени всегда тревожна, однако современная медицина располагает широким арсеналом таргетных препаратов, высокоточных радиологических методик и инновационной иммунотерапии, направленных на продление жизни с сохранением комфорта и повседневной независимости.

На самых ранних этапах гепатоцеллюлярная карцинома протекает бессимптомно. Сама паренхима печени лишена болевых рецепторов — нервные окончания, чувствительные к растяжению, присутствуют только в ее наружной капсуле (глиссоновой капсуле). Поэтому небольшая опухоль, растущая внутри ткани, крайне редко вызывает боль или физический дискомфорт. Большинство ранних опухолей выявляются случайно при плановых обследованиях или в ходе регулярного диспансерного скрининга у людей с установленным циррозом или хроническим вирусным гепатитом.

По мере увеличения размеров опухоли или ухудшения функции печени начинают появляться характерные клинические признаки. Пациенты часто отмечают неспецифические системные симптомы: прогрессирующую, несвойственную ранее утомляемость, немотивированное снижение веса и стойкое отсутствие аппетита (анорексию). Иногда возникает чувство быстрого насыщения даже при приеме небольших порций пищи, что связано со сдавлением желудка увеличенной печенью. Если появляется болевой синдром, он обычно носит тупой, ноющий характер и локализуется в правом подреберье или иррадиирует в правое плечо (отраженная боль, передающаяся по диафрагмальному нерву).

Другие симптомы нередко свидетельствуют о нарастании печеночной недостаточности или повышении давления в системе воротной вены (портальной гипертензии). К ним относятся желтуха (желтушное окрашивание кожи и склер глаз из-за накопления билирубина), потемнение мочи и осветленный, глинистый кал. Также могут развиваться отеки голеней и стоп (периферические отеки) или скопление свободной жидкости в брюшной полости — асцит. Более грозные осложнения, требующие неотложной медицинской помощи, включают спутанность сознания, выраженную заторможенность или нарушение сна (печеночную энцефалопатию), а также рвоту кровью или появление черного дегтеобразного стула, что указывает на кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка.

На молекулярном уровне гепатоцеллюлярная карцинома обусловлена накоплением повреждений ДНК в гепатоцитах, нарушающих естественные процессы деления, дифференцировки и запрограммированной гибели клеток (апоптоза). Хроническое повреждение ткани печени запускает непрекращающиеся циклы клеточного некроза и регенерации. Каждый раз при делении гепатоцита его ДНК реплицируется; в условиях постоянного воспаления и оксидативного стресса вероятность возникновения неисправленных генетических ошибок резко возрастает. Ключевые генетические нарушения часто затрагивают мутации в промоторной области гена TERT, отвечающего за сохранение защитных участков хромосом, а также поломки в генах-супрессорах опухолевого роста, таких как TP53, и в регуляторных сигнальных путях, включая каскад Wnt/бета-катенин.

Хотя непосредственной причиной служат генетическая и эпигенетическая нестабильность, внешние факторы, поддерживающие хроническое воспаление, хорошо известны. Ведущую роль в мире играют хронические вирусные гепатиты. Вирус гепатита B (HBV) представляет собой ДНК-содержащий вирус, способный напрямую встраиваться в геном клетки-хозяина, что может приводить к онкогенным мутациям даже до развития выраженного цирроза. Вирус гепатита C (HCV), напротив, является РНК-содержащим вирусом, вызывающим тлеющее воспаление и прогрессирующий фиброз на протяжении десятилетий; в этом случае HCC возникает практически исключительно на стадии сформированного цирроза. В обоих случаях длительная репликация вируса провоцирует иммунное разрушение ткани печени, создавая устойчивую воспалительную среду для злокачественной трансформации.

Главным фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы является цирроз печени, независимо от его первопричины. Примерно у 80% и более пациентов с диагнозом HCC уже имеется цирроз. Помимо хронических вирусных гепатитов B и C, к числу ведущих причин относится регулярное и избыточное употребление алкоголя: токсичные продукты его распада вызывают стеатогепатит, прогрессирующий фиброз и последующую трансформацию в цирроз. В последние годы стеатогепатит, ассоциированный с метаболической дисфункцией (MASH) — возникающий на фоне жирового перерождения печени, связанного с инсулинорезистентностью, ожирением, артериальной гипертензией и гиперлипидемией, — стал одной из самых быстрорастущих причин HCC в развитых странах.

Свой вклад вносят также факторы окружающей среды и наследственные заболевания. Попадание в организм афлатоксинов — канцерогенов, продуцируемых микроскопическими грибами Aspergillus, которые могут загрязнять неправильно хранящееся зерно, орехи и бобовые в регионах с теплым и влажным климатом, — действует синергично с инфекцией вируса гепатита B, многократно увеличивая риск за счет специфических мутаций в гене TP53. Более редкие генетические патологии, такие как наследственный гемохроматоз (нарушение обмена железа с его накоплением), дефицит альфа-1-антитрипсина и болезнь Вильсона, также повышают вероятность опухолеобразования вследствие постоянного оксидативного стресса в гепатоцитах. Профилактика HCC включает конкретные меры: всеобщую вакцинацию новорожденных против гепатита B, противовирусную терапию препаратами прямого действия для элиминации гепатита C, отказ от алкоголя и коррекцию метаболических нарушений с помощью диеты, физической активности и медикаментов.

Диагностический поиск при гепатоцеллюлярной карциноме уникален тем, что у пациентов из групп высокого риска окончательный диагноз часто можно установить исключительно на основании высокоразрешающих неинвазивных методов визуализации, без обязательного выполнения биопсии ткани. Международные клинические рекомендации предписывают всем пациентам с установленным циррозом печени, а также определенным категориям пациентов с активным хроническим гепатитом B без цирроза, регулярно проходить диспансерное наблюдение. Оно включает УЗИ органов брюшной полости и анализ крови на альфа-фетопротеин (AFP) каждые шесть месяцев. Ультразвуковой метод безопасен, не несет лучевой нагрузки и позволяет обнаруживать небольшие очаговые изменения задолго до появления клинических симптомов.

Если при скрининге выявляется подозрительный узел размером 1 см и более, следующим шагом становится многофазное контрастное томографическое исследование: компьютерная томография (КТ) или динамическая магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением. Эти методы позволяют оценить особенности кровоснабжения узла в различные фазы: позднюю артериальную, венозную (портальную) и отсроченную («вымывание»). Гепатоцеллюлярная карцинома обладает специфическим сосудистым профилем: в норме ткань печени получает около 75% крови из воротной вены и 25% из печеночной артерии, тогда как опухоль стимулирует неоангиогенез и до 90% своего питания получает из вновь сформированных ветвей печеночной артерии.

Поэтому при многофазном исследовании классическая HCC демонстрирует быстрое, интенсивное накопление контраста в артериальную фазу («артериальное гиперконтрастирование») с последующим быстрым вымыванием контрастного вещества относительно окружающей ткани печени в венозную и отсроченную фазы («вымывание», washout), часто в сочетании с визуализацией накапливающей контраст псевдокапсулы по периферии. Если узел в цирротической печени имеет эти характерные признаки, валидированные критерии (например, система LI-RADS) позволяют подтвердить диагноз без инвазивной биопсии. Биопсия опухоли проводится в сомнительных случаях, при атипичной рентгенологической картине, у пациентов без цирроза или когда необходимо молекулярно-генетическое профилирование для включения в клинические исследования.

Стадирование гепатоцеллюлярной карциномы принципиально отличается от традиционной классификации TNM (Tumour, Node, Metastasis), принятой для большинства других солидных опухолей. Поскольку прогноз и переносимость лечения в равной степени зависят как от распространенности опухоли, так и от сохранности не пораженной опухолью печени, онкологические центры во всем мире используют классификацию BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer). Система BCLC разделяет заболевание на пять стадий (0, A, B, C и D), комплексно оценивая три параметра: характеристики опухоли (количество, размер, сосудистую инвазию и внепеченочные метастазы), исходную функцию печени и общий соматический статус пациента по шкале ECOG.

Для объективной оценки функционального состояния печени в рамках алгоритма BCLC используется шкала Child-Pugh. Она подразделяет печеночный резерв на три класса: класс A (сохранная функция, 5–6 баллов), класс B (умеренно нарушенная функция, 7–9 баллов) и класс C (тяжелая декомпенсация, 10–15 баллов). Оценка складывается из пяти клинических и лабораторных показателей: уровней билирубина (выделительная функция) и альбумина (белковосинтетическая функция) в сыворотке крови, международного нормализованного отношения (INR, статус свертывающей системы), а также наличия и выраженности асцита и печеночной энцефалопатии.

В системе BCLC стадия 0 (очень ранняя) и стадия A (ранняя) соответствуют одиночным опухолям или не более чем трем узлам размером до 3 см у пациентов с сохранной функцией печени (класс A или B по Child-Pugh) и отличным общим состоянием (ECOG 0); эти пациенты являются кандидатами на радикальное лечение. Стадия B (промежуточная) включает множественные опухолевые узлы в пределах печени без инвазии в сосуды и метастазов; в этой группе предпочтительны локорегионарные методы. Стадия C (распространенная) объединяет опухоли с инвазией в систему воротной вены или отдаленными метастазами (в легкие, кости), а также пациентов с умеренно сниженным общим статусом; здесь показана системная терапия. Наконец, стадия D (терминальная) включает пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Child-Pugh) независимо от размера опухоли; в этом случае показана паллиативная поддерживающая терапия, если только пациент не является кандидатом на трансплантацию печени.

Определение биомаркеров дает ценную диагностическую, прогностическую информацию и помогает контролировать процесс лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Наиболее распространенным сывороточным маркером является альфа-фетопротеин (AFP). Это онкофетальный гликопротеин, который в норме вырабатывается развивающимся плодом, а после рождения его концентрация в крови резко снижается. У взрослых умеренное повышение уровня AFP может отражать регенерацию клеток печени, однако выраженное или прогрессирующее нарастание его уровня с высокой вероятностью указывает на развитие HCC. Сам по себе AFP обладает недостаточной чувствительностью для выявления небольших опухолей (примерно в 30–40% случаев HCC на ранней стадии протекает без повышения маркера), однако динамический контроль его показателей незаменим для оценки эффективности терапии и раннего выявления рецидива.

Для повышения диагностической точности в специализированных центрах вместе с общим AFP могут определяться дополнительные маркеры. К ним относятся AFP-L3 (изоформа AFP, обладающая высокой специфичностью в отношении злокачественных клеток печени) и дез-гамма-карбоксипротромбин (DCP, также известный как PIVKA-II). Интеграция этих биомаркеров с возрастом и полом пациента в валидированных математических моделях (например, шкале GALAD) позволяет рассчитать индивидуальную вероятность наличия опухоли даже в тех случаях, когда результаты КТ или МРТ остаются пограничными или неоднозначными.

В настоящее время рутинное геномное профилирование методом секвенирования нового поколения (NGS) не является строго обязательным для выбора первой линии терапии при HCC (в отличие от немелкоклеточного рака легкого или колоректального рака). Тем не менее расширенное молекулярное исследование все чаще выполняется при неэффективности стандартных схем лечения или в рамках клинических испытаний. Исследование биопсийного материала и циркулирующей опухолевой ДНК («жидкостная биопсия») направлено на поиск альтераций в генах CTNNB1, TERT и TP53, а также на определение микросателлитной нестабильности (MSI-H) и высокой мутационной нагрузки (TMB-H). Обнаружение редких молекулярных мишеней открывает доступ к таргетной терапии второй линии или опухоль-агностической иммунотерапии.

Первичный рак печени объединяет несколько гистологических вариантов, среди которых гепатоцеллюлярная карцинома является наиболее частой, составляя порядка 75–85% всех первичных злокачественных новообразований органа. HCC развивается непосредственно из трансформированных гепатоцитов. Вторым по распространенности типом является внутрипеченочная холангиокарцинома (ICC), на которую приходится около 10–15% случаев. Возникая из эпителиальных клеток внутрипеченочных желчных протоков, холангиокарцинома отличается от HCC по своему течению: она нередко формируется в печени без сопутствующего цирроза, несет иные генетические перестройки (например, слияния гена FGFR2 или мутации IDH1) и требует иных хирургических и системных подходов.

К более редким формам первичных опухолей относятся смешанная гепатохолангиокарцинома (cHCC-CCA) — гибридная опухоль, сочетающая черты гепатоцеллюлярной и билиарной дифференцировки, а также фиброламеллярная карцинома — редкий вариант HCC, встречающийся обычно у подростков и молодых людей без предшествующего фонового поражения печени или цирроза. К казуистически редким вариантам принадлежат ангиосаркома и гемангиосаркома — высокоагрессивные опухоли, исходящие из эндотелия кровеносных сосудов печени. Наконец, принципиально важно отличать первичный рак печени от вторичного (метастатического), при котором злокачественные клетки заносятся в печень с током крови из других органов (толстой кишки, молочной железы, легких, поджелудочной железы). Метастатические опухоли сохраняют биологические свойства первичного очага и подлежат лечению по клиническим протоколам соответствующих заболеваний.

Выбор метода лечения гепатоцеллюлярной карциномы зависит от стадии по шкале BCLC, класса по Child-Pugh и общего самочувствия пациента. При раннем выявлении заболевания (BCLC 0 или A) и сохранной функции печени (Child-Pugh A) приоритет отдается методам с радикальной целью. Хирургическая резекция (частичная гепатэктомия) предполагает удаление опухоли с чистым краем здоровой ткани. Резекция оптимальна при одиночных узлах без врастания в сосуды при условии, что остающийся объем печени достаточен для предотвращения послеоперационной печеночной недостаточности, а у пациента нет выраженной портальной гипертензии.

Для пациентов, которым резекция не показана из-за сложного расположения очага, анатомических ограничений или начальных признаков портальной гипертензии, альтернативой служит термическая абляция. Методики радиочастотной абляции (RFA) и микроволновой абляции (MWA) используют локальное тепловое воздействие, подводимое с помощью электродов-игл непосредственно в опухоль под контролем УЗИ или КТ. Абляция особенно эффективна при небольших узлах размером до 3 см: коагуляционный некроз разрушает злокачественные клетки с минимальным повреждением окружающей паренхимы. При множественных очагах или декомпенсированном сопутствующем циррозе эффективным методом становится ортотопическая трансплантация печени. При соответствии Миланским критериям (один узел до 5 см или до трех узлов не более 3 см каждый, без сосудистой инвазии и метастазов) трансплантация позволяет одномоментно удалить и саму опухоль, и пораженную циррозом печень, исключая риск рецидива из предсуществующей больной ткани.

При промежуточной стадии HCC (BCLC B), когда опухолевые узлы множественны, но функция органа остается стабильной, стандартным подходом являются катетерные локорегионарные вмешательства. Трансартериальная химиоэмболизация (TACE) использует особенности кровоснабжения опухоли из печеночной артерии. Интервенционный радиолог через бедренную или лучевую артерию подводит микрокатетер непосредственно к ветвям, питающим опухоль. В сосудистое русло вводится высокая доза химиопрепарата (например, doxorubicin или cisplatin), после чего сосуды перекрываются эмболизирующими микросферами. Это лишает опухоль кислорода и удерживает цитостатик внутри очага. Близкий метод — трансартериальная радиоэмболизация (TARE), или селективная внутренняя радиационная терапия (SIRT), при которой в опухолевые сосуды вводятся микросферы с радиоактивным изотопом иттрием-90 (Yttrium-90), обеспечивающим локальное облучение опухоли высокой дозой.

При распространенной стадии (BCLC C) или прогрессировании на фоне локорегионарного лечения назначается системная терапия. Эта область кардинально изменилась с появлением комбинированной иммунотерапии. Общепринятым мировым стандартом первой линии сегодня служит комбинация atezolizumab (ингибитора контрольных точек иммунитета, нацеленного на PD-L1) и bevacizumab (моноклонального антитела к VEGF, блокирующего образование новых сосудов). Снимая опухолевую маскировку от иммунной системы и одновременно нормализуя сосудистую сеть опухоли, эта схема показала значительное преимущество в выживаемости по сравнению с ранее применявшимися препаратами. Другим валидированным режимом первой линии является двойная иммунотерапия комбинацией durvalumab и tremelimumab. Если иммунотерапия противопоказана, эффективной первой линией остаются пероральные ингибиторы тирозинкиназ (TKI) sorafenib или lenvatinib, а при прогрессировании в качестве второй линии могут использоваться cabozantinib и regorafenib.

Участие в клинических исследованиях рассматривается на любом этапе лечения рака печени. В настоящее время активно изучаются сочетания локорегионарных вмешательств с иммунотерапией, инновационные клеточные технологии (включая CAR-T-терапию) и персонализированные неоантигенные вакцины. Пациентам рекомендуется обсудить возможность участия в клинических исследованиях со своим лечащим онкологом, поскольку доступ к передовым разработкам может принести терапевтическую пользу и расширить возможности лечения.

Показатели выживаемости при гепатоцеллюлярной карциноме напрямую зависят от стадии, на которой было выявлено заболевание, и стабильности фоновой функции печени. При раннем обнаружении HCC (стадии 0 или A по BCLC), когда применимы радикальные вмешательства — трансплантация органа, хирургическая резекция или радиочастотная абляция, — пятилетняя выживаемость достигает 60–80%. В частности, трансплантация печени обеспечивает наилучшие показатели длительной безрецидивной выживаемости, поскольку полностью заменяет хронически измененную ткань, в которой сохранялся бы высокий риск повторного возникновения первичных опухолей.

Для пациентов с промежуточной и распространенной стадиями прогноз в последние годы заметно улучшился благодаря развитию локорегионарных технологий и внедрению современной системной терапии. Исторически медиана выживаемости при распространенной HCC без лечения составляла всего 6–8 месяцев. Сегодня применение современных схем (например, atezolizumab в комбинации с bevacizumab) позволило увеличить медиану общей выживаемости примерно до 19–24 месяцев в группах клинических исследований у пациентов с сохранной функцией печени. Важно помнить, что любые статистические данные представляют собой усредненные значения прошлых наблюдений; индивидуальный прогноз во многом зависит от возраста, общего соматического статуса, контроля вирусной нагрузки и стабильного сохранения печеночной функции класса A по Child-Pugh.