Рак почки (ПКР): руководство по диагностике, подтипам и лечению

Рак почки объединяет спектр злокачественных новообразований, берущих начало в паренхиме — функциональной ткани почек. Основными функциональными единицами почки являются миллионы крошечных фильтрующих структур, называемых нефронами. Внутри каждого нефрона тончайшие канальцы перерабатывают воду, электролиты и продукты метаболизма из кровотока, образуя мочу. Почечно-клеточный рак развивается непосредственно из специализированного эпителиального слоя этих почечных канальцев. Хотя в почках могут возникать и доброкачественные образования, такие как онкоцитомы и ангиомиолипомы, любое солидное накапливающее контраст образование в почке требует тщательного обследования для исключения злокачественности.

Патоморфологи классифицируют почечно-клеточный рак на несколько отчетливых подтипов на основе клеточного строения и молекулярных характеристик. Светлоклеточный почечно-клеточный рак — наиболее распространенная форма, составляющая примерно от 70% до 80% всех случаев. Свое название он получил из-за богатой липидами и гликогеном цитоплазмы, которая под микроскопом выглядит оптически прозрачной. Папиллярный почечно-клеточный рак составляет приблизительно от 10% до 15% диагнозов и при микроскопии часто имеет сосочковую структуру. Хромофобный почечно-клеточный рак встречается реже (около 5% случаев) и, как правило, отличается более индолентным и медленным клиническим течением.

За последние двадцать лет диагностика почечно-клеточного рака сместилась с выявления запущенных симптоматических форм к раннему бессимптомному обнаружению. Высокоразрешающие методы послойной визуализации органов брюшной полости — ультразвуковое исследование, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография — прочно вошли в повседневную медицинскую практику. В результате более половины всех опухолей почек выявляются абсолютно случайно в ходе обследования по поводу неспецифических симптомов, таких как дискомфорт в спине, нарушения пищеварения или желчнокаменная болезнь. Этот сдвиг в сторону ранней диагностики существенно расширил возможности для радикального излечения и применения органосохраняющих подходов.

Услышав этот диагноз, важно понимать: наличие образования в почке не означает необходимость экстренной или радикальной операции в тот же день. Многие небольшие опухоли почек растут крайне медленно, увеличиваясь всего на несколько миллиметров в год. У вас будет достаточно времени, чтобы пройти качественное обследование, проконсультироваться с опытными онкоурологами и химиотерапевтами, а также взвесить терапевтические подходы, направленные на сохранение вашего общего самочувствия и функции почек.

Если лечение все же потребуется, современная медицина делает акцент на малоинвазивных хирургических вмешательствах и прицельных таргетных препаратах, которые переносятся значительно легче классической химиотерапии. Хотя визиты к врачам, анализы крови и регулярные обследования могут казаться утомительными, на каждом этапе вас будет поддерживать команда квалифицированных специалистов. Врачи подробно разъяснят каждый шаг, помогут согласовать план лечения с вашим привычным образом жизни и позаботятся о сохранении высокого качества жизни.

На самых ранних стадиях почечно-клеточный рак практически не проявляет себя какими-либо внешними признаками. Поскольку почки расположены глубоко в забрюшинном пространстве позади органов брюшной полости, небольшая опухоль может развиваться незаметно, не сдавливая нервные волокна и соседние анатомические структуры. Классическая клиническая триада рака почки — видимая кровь в моче (гематурия), постоянная боль в боку или пояснице и прощупываемое уплотнение со стороны поражения — сегодня встречается лишь у небольшого числа пациентов и почти всегда свидетельствует о местнораспространенном процессе или опухоли больших размеров.

Если симптомы все же возникают, гематурия является наиболее частым из них. Кровь в моче может придавать ей розовый, красный или цвет мясных помоев; кровотечение может носить волнообразный характер, пропадая на дни или недели, а затем возобновляясь. К другим местным проявлениям относятся постоянная тупая ноющая или острая боль между нижними ребрами и тазом, а также необъяснимое ощущение тяжести в боку. У мужчин внезапное появление варикоцеле (расширения вен семенного канатика), особенно слева, иногда может указывать на сдавление или инвазию почечной вены опухолью.

Рак почки может также вызывать системные или паранеопластические симптомы, обусловленные выработкой опухолевыми клетками гормонов или воспалительных цитокинов. Они могут включать необъяснимую потерю веса, длительную субфебрильную температуру без признаков инфекции, выраженную ночную потливость, хроническую утомляемость, стойкое повышение артериального давления или полицитемию (аномальное увеличение числа эритроцитов). Если вы заметили следы крови в моче или испытываете непроходящую боль в пояснице, необходимо своевременно обратиться к врачу для обследования.

Пусковые механизмы развития рака почки связаны с чередой генетических нарушений, которые нарушают нормальный клеточный контроль за делением, выживанием клеток и ангиогенезом (образованием кровеносных сосудов). При светлоклеточном почечно-клеточном раке ключевым молекулярным фактором служит утрата или инактивация гена-супрессора опухолей von Hippel-Lindau (VHL), расположенного на коротком плече 3-й хромосомы (3p). В нормальных условиях белок VHL работает как биологический датчик, метящий факторы, индуцируемые гипоксией (HIF-1α и HIF-2α), для их последующего разрушения клеткой при достаточном уровне кислорода.

Когда ген VHL мутирует, подвергается делеции или эпигенетическому выключению, белок VHL утрачивает свою функцию. В результате факторы гипоксии бесконтрольно накапливаются внутри клетки даже при избытке кислорода. Это заставляет клетку вести себя так, будто она находится в условиях кислородного голодания, активируя каскад генов, вырабатывающих проангиогенные факторы, прежде всего фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF). Данные сигнальные молекулы стимулируют бурное образование хрупких новых кровеносных сосудов для питания растущей опухоли, одновременно способствуя патологическому делению и выживанию злокачественных клеток.

На риск развития почечно-клеточного рака на протяжении жизни влияет ряд модифицируемых факторов образа жизни и сопутствующих заболеваний. Курение табака — один из наиболее доказанных факторов риска: вредные химические соединения из сигаретного дыма всасываются в кровь, фильтруются через почечные канальцы и оказывают прямое повреждающее действие на ДНК клеток почки. Ожирение является еще одним весомым фактором, провоцирующим системное хроническое воспаление, повышение уровня инсулиноподобных факторов роста и изменения в метаболизме половых гормонов, что в совокупности благоприятствует канцерогенезу.

Артериальная гипертензия независимым образом связана с повышенным риском рака почки независимо от того, получает ли пациент антигипертензивную терапию. Хроническая болезнь почек, особенно у людей, находящихся на программном гемодиализе, или при развитии приобретенной кистозной трансформации почек, также увеличивает восприимчивость к опухолевому процессу. Наследственные опухолевые синдромы составляют приблизительно от 3% до 5% всех случаев; наиболее известным является синдром фон Гиппеля — Линдау, наряду с синдромом Берта — Хога — Дюбе и наследственным папиллярным раком почки. Поддержание нормальной массы тела, отказ от табака и контроль артериального давления служат наиболее надежными мерами профилактики.

Диагностический поиск при раке почки обычно начинается с визуализирующих исследований. Поскольку подавляющее большинство опухолей выявляется случайно, поводом для углубленного обследования часто становятся подозрительные изменения, замеченные при ультразвуковом исследовании брюшной полости. Для точной характеристики образования в почке стандартом является многофазная компьютерная томография (КТ) брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием. Этот специализированный протокол оценивает, как опухоль накапливает и вымывает контрастный препарат. Накопление контраста тканями образования указывает на развитую сосудистую сеть, типичную для злокачественного процесса.

Для пациентов со сниженной функцией почек, тяжелой аллергией на йодсодержащие контрастные препараты или при наличии сложных кистозных образований прекрасной альтернативой служит магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием. МРТ обеспечивает высочайшую детализацию мягких тканей и позволяет четко определить, распространяется ли опухоль на почечную или нижнюю полую вену. Базовое обследование также включает расширенные лабораторные анализы: общий анализ крови, уровень креатинина сыворотки, расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), электролиты, печеночные ферменты и уровень кальция в сыворотке крови для комплексной оценки работы органов и выявления паранеопластических синдромов.

Чрескожная пункционная биопсия опухоли почки — забор небольшого фрагмента ткани тонкой иглой под контролем УЗИ или КТ — требуется далеко не каждому пациенту, которому планируется первичное хирургическое удаление типичного образования. Тем не менее биопсия стала незаменимым инструментом при выборе тактики активного наблюдения, отборе кандидатов для термической абляции или для подтверждения гистологического типа перед началом системной лекарственной терапии при метастатическом процессе. Биопсия помогает отличить доброкачественные поражения от злокачественных и установить конкретный гистологический подтип.

Точное определение стадии отражает анатомическую распространенность опухоли и служит основой для планирования лечения. Стадирование почечно-клеточного рака основывается на международно признанной системе TNM, оценивающей размеры и местное распространение первичной опухоли (T), поражение регионарных лимфатических узлов (N) и отдаленные метастазы (M). I стадия соответствует локализованной опухоли размером до семи сантиметров в наибольшем измерении, не выходящей за пределы капсулы почки. II стадия описывает опухоль более семи сантиметров, которая по-прежнему ограничена тканью почки.

III стадия указывает на то, что опухоль вышла за пределы почки или распространилась на близлежащие лимфатические узлы. Сюда относятся новообразования, прорастающие в крупные вены (почечную или нижнюю полую вену) или распространяющиеся в околопочечную клетчатку, но не выходящие за пределы защитной соединительнотканной оболочки — фасции Героты. IV стадия представляет собой распространенный процесс, который определяется либо прорастанием сквозь фасцию Героты в надпочечник или соседние органы, либо наличием отдаленных гематогенных метастазов в легкие, кости, печень, головной мозг или отдаленные группы лимфоузлов.

Для завершения стадирования пациентам в обязательном порядке выполняется КТ органов грудной клетки с контрастированием, поскольку легкие являются наиболее частой мишенью для отдаленного метастазирования. Остеосцинтиграфия (сканирование костей скелета) или МРТ головного мозга проводятся выборочно — при наличии соответствующих клинических симптомов (боли в костях, неврологических нарушений) либо при значительном повышении уровня щелочной фосфатазы или кальция в крови.

После биопсии или хирургического удаления ткань опухоли направляется на тщательное патоморфологическое и молекулярно-генетическое исследование. Стандартный микроскопический анализ определяет гистологический подтип опухоли, дифференцируя светлоклеточный рак от папиллярного, хромофобного или неклассифицируемого вариантов. Морфологи также определяют степень ядерной атипии по шкале WHO/ISUP (от Grade 1 до Grade 4), оценивающей размер, форму и контуры клеточных ядер. Опухоли Grade 1 и 2 считаются высокодифференцированными и имеют тенденцию к благоприятному течению, тогда как Grade 3 и 4 обладают выраженной агрессивностью, вплоть до саркоматоидной или рабдоидной дедифференцировки, сопряженной с высоким риском рецидива.

При светлоклеточном почечно-клеточном раке генетический анализ часто выявляет мутации в гене VHL, потерю участка 3p-хромосомы или мутации в других генах ремоделирования хроматина, таких как PBRM1, BAP1 и SETD2. Хотя рутинное исследование методом секвенирования нового поколения (NGS) не является строго обязательным при стандартных ранних стадиях светлоклеточного рака, молекулярное профилирование играет все большую роль при атипичной гистологии, у молодых пациентов или при отягощенном семейном онкологическом анамнезе. Выявление наследственных мутаций (таких как герминальные мутации VHL, FH или FLCN) позволяет провести медико-генетическое консультирование и организовать прицельный скрининг сопутствующих синдромальных проявлений.

При метастатическом процессе прогностические биомаркеры оцениваются в комплексе с клиническими шкалами. Экспрессия лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) может исследоваться методом иммуногистохимии, однако данные клинических исследований показывают, что комбинированная иммунотерапия эффективна независимо от статуса PD-L1, поэтому отрицательный статус редко служит поводом для отказа от лечения. Вместо этого онкологи ориентируются на валидированные прогностические шкалы, такие как критерии International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), использующие клинические и лабораторные показатели для оценки биологического поведения опухоли и выбора оптимальной терапии.

Почечно-клеточный рак подразделяется на несколько основных гистологических вариантов. Светлоклеточный почечно-клеточный рак составляет около 75% всех случаев; он берет начало из клеток проксимальных извитых канальцев и отличается густой сосудистой сетью, сформированной вследствие нарушений в сигнальном пути VHL. Папиллярный почечно-клеточный рак (около 15% случаев) делится на отдельные молекулярные подтипы, часто ассоциированные с изменениями в гене MET, и, как правило, характеризуется меньшей васкуляризацией по сравнению со светлоклеточным раком. Хромофобный почечно-клеточный рак (около 5%) развивается из вставочных клеток собирательных трубочек, чаще имеет более благоприятное течение и характеризуется специфическими хромосомными потерями.

К более редким разновидностям относятся рак собирательных трубочек Беллини и медуллярный рак почки — крайне агрессивная опухоль, встречающаяся преимущественно у молодых людей с серповидноклеточной аномалией эритроцитов. Кроме того, в чашечно-лоханочной системе почки, служащей для сбора и отведения мочи в мочеточник, может развиваться уротелиальный рак. С биологической точки зрения эти опухоли идентичны раку мочевого пузыря, а не почечно-клеточному раку, и имеют принципиально иные факторы риска, алгоритмы диагностики и схемы системной химиотерапии.

Лечение локализованного почечно-клеточного рака в первую очередь хирургическое и направлено на максимально возможное сохранение функции почек. При малых опухолях почки (как правило, стадия T1a, менее четырех сантиметров) предпочтительным стандартом является резекция почки (частичная нефрэктомия). Используя робот-ассистированный, лапароскопический или открытый доступ, хирург аккуратно иссекает опухоль вместе с тонким краем неизмененной ткани, сохраняя и ушивая оставшуюся часть органа. Если опухоль расположена центрально, достигает больших размеров или прорастает в магистральные сосуды, выполняется радикальная нефрэктомия — полное удаление почки вместе с окружающей жировой клетчаткой и, в ряде случаев, надпочечником.

Определенной группе пациентов немедленное хирургическое вмешательство может не требоваться. Активное наблюдение — это признанная и безопасная тактика для пациентов с небольшими образованиями, особенно преклонного возраста или с тяжелой сердечно-сосудистой и дыхательной патологией, когда риски общей анестезии превышают онкологическую опасность опухоли. При активном наблюдении опухоль регулярно контролируют с помощью УЗИ или КТ каждые три-шесть месяцев. Если образование демонстрирует быстрый линейный рост (обычно более пяти миллиметров в год) или достигает критического размера, проводится радикальное лечение без снижения шансов на излечение. Для небольших периферических опухолей у пациентов с противопоказаниями к операции методом выбора может стать чрескожная термическая абляция (криоабляция или радиочастотная абляция), обеспечивающая локальное разрушение опухоли с минимальным периодом восстановления.

При распространенном или метастатическом почечно-клеточном раке системная терапия претерпела колоссальные изменения. Сегодня стандартом первой линии служат синергетические комбинации, направленные на подавление механизмов ускользания опухоли от иммунного ответа и стимуляции ангиогенеза. Эти схемы объединяют ингибитор контрольных точек иммунного ответа (такой как pembrolizumab, nivolumab или avelumab) с мультикиназным ингибитором тирозинкиназы (TKI), блокирующим сигнальный путь рецептора VEGF (таким как axitinib, cabozantinib или lenvatinib). Альтернативой служит двойная иммунотерапия, сочетающая два иммуноонкологических препарата — nivolumab и ipilimumab, которая активирует различные звенья противоопухолевого иммунитета.

Прогностическая модель International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) разделяет пациентов на группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного риска на основе шести факторов: общего соматического статуса, интервала от момента постановки диагноза до начала системной терапии менее одного года, а также наличия анемии, гиперкальциемии, нейтрофилии и тромбоцитоза. Пациенты промежуточного и неблагоприятного риска получают максимальное преимущество в выживаемости от двойной иммунотерапии или комбинаций иммунопрепаратов с TKI (IO-TKI), тогда как при благоприятном риске могут применяться комбинации IO-TKI, а в отдельных случаях — начальное наблюдение или монотерапия таргетными препаратами.

Клинические исследования остаются важнейшей опорой современной онкоурологии. В настоящее время активно изучаются инновационные иммунопрепараты, ингибиторы фактора гипоксии нового поколения (HIF-2α), такие как belzutifan, клеточная терапия и метаболические блокаторы. Пациентам на любых стадиях заболевания, особенно при высоком риске рецидива или устойчивости метастатического процесса к стандартной терапии, рекомендуется обсудить со своим лечащим онкологом возможность участия в клинических исследованиях, открывающих доступ к передовым методам лечения под тщательным контролем специалистов.

Прогноз при раке почки значительно улучшился благодаря сочетанию ранней лучевой диагностики и появлению высокоэффективных системных препаратов. При выявлении почечно-клеточного рака на стадии, когда процесс строго ограничен почкой (I и II стадии), показатели долгосрочной выживаемости весьма высоки: относительная пятилетняя выживаемость составляет от 85% до 95%. После своевременно выполненной резекции почки или радикальной нефрэктомии многие пациенты полностью излечиваются и нуждаются лишь в периодическом динамическом наблюдении.

У пациентов с местнораспространенным процессом (с вовлечением крупных вен или регионарных лимфоузлов) либо с отдаленными метастазами прогноз варьирует в зависимости от гистологического подтипа и группы риска по шкале IMDC. Исторически прогноз при метастатическом раке почки был весьма сдержанным, однако современные комбинации иммунотерапии и таргетных TKI кардинально изменили эту ситуацию. У значительной доли пациентов с распространенным процессом удается добиться длительного многолетнего контроля над заболеванием. Статистические данные о выживаемости отражают сведения прошлых лет и могут не в полной мере учитывать эффект недавно одобренных комбинаций; каждый клинический случай индивидуален и зависит от ответа на лечение, общего состояния и молекулярного профиля опухоли.