Ген BRCA2 и рак: тестирование, риски и лечение

BRCA2 расшифровывается как BReast CAncer gene 2 (ген рака молочной железы 2). Это ген-супрессор опухолей, то есть в норме его функция — предотвращать развитие рака, а не вызывать его. Белок BRCA2 играет центральную роль в репарации путём гомологичной рекомбинации — механизме, который клетки используют для точного восстановления двухцепочечных разрывов ДНК, самого опасного вида повреждения ДНК, поскольку разрываются обе цепи двойной спирали в одной точке.

Когда BRCA2 работает нормально, он помогает разместить другой белок репарации, RAD51, в месте повреждения, чтобы разрыв можно было восстановить, используя неповреждённую копию хромосомы как образец. Когда BRCA2 нарушен — либо потому, что человек унаследовал изменённую копию от родителя (герминально), либо потому, что ген был повреждён в процессе развития опухоли (соматически), — этот путь репарации перестаёт работать. Клетки тогда полагаются на более подверженные ошибкам резервные механизмы репарации, что позволяет ошибкам накапливаться и со временем может привести к раку.

BRCA2 часто упоминается вместе с BRCA1, и оба гена часто тестируются как пара, но это отдельные гены на разных хромосомах с разной биологией. Оба участвуют в гомологичной рекомбинации, но конкретная картина риска рака, возраст начала заболевания и сила связи с платиной и ингибиторами PARP несколько различаются между этими двумя генами, поэтому результат по BRCA2 никогда не следует рассматривать как взаимозаменяемый с результатом по BRCA1.

Если у вас обнаружен наследственный вариант BRCA2, это не означает, что рак обязательно разовьётся, но означает, что ваш пожизненный риск заметно выше среднего для нескольких видов рака, и ваша команда врачей, скорее всего, обсудит усиленный скрининг (например, МРТ молочных желёз, начиная раньше стандартных сроков маммографии), варианты профилактических операций и, для некоторых людей, участие в исследованиях по профилактике. Поскольку вариант наследственный, у ваших родителей, братьев, сестёр и детей есть примерно пятидесятипроцентная вероятность носительства того же варианта, поэтому родственникам рекомендуется каскадное тестирование.

Если у вас уже диагностирован рак и тестирование выявило изменение BRCA2 — наследственное или обнаруженное только в опухоли, — это может открыть доступ к ингибиторам PARP в рамках таргетной терапии, повлиять на выбор или длительность платиносодержащей химиотерапии, а также на хирургические решения, такие как рассмотрение двусторонней мастэктомии или профилактической операции на второй стороне. Это также имеет значение для того, подходите ли вы для определённых клинических исследований, поскольку многие текущие исследования при раке яичников, молочной железы, простаты и поджелудочной железы специально набирают пациентов по статусу BRCA или HRD.

Отрицательный результат не исключает риск рака, поскольку большинство видов рака не связаны с наследственным вариантом BRCA2, а отрицательный результат опухолевого теста не исключает наличия других значимых биомаркеров, поэтому результаты всегда интерпретируются вместе с личным и семейным анамнезом и остальным молекулярным профилем.

Тестирование BRCA2 само по себе не диагностирует рак; это инструмент оценки риска и биомаркер, используемый наряду со стандартными диагностическими методами, такими как визуализация, биопсия и патоморфологическое исследование. Для людей без диагноза рака положительный герминальный результат ведёт к составлению персонализированного плана наблюдения, часто включающего более раннюю и частую визуализацию молочных желёз, обсуждение профилактической мастэктомии или удаления маточных труб и яичников, а также рассмотрение скрининга поджелудочной железы и простаты в соответствующих обстоятельствах. Для людей с уже установленным диагнозом рака тестирование BRCA2 и HRD обычно проводится во время постановки диагноза или вскоре после неё, либо на этапе принятия решений о лечении, чтобы результаты были доступны к моменту, когда они могут повлиять на план лечения.

Существует два различных вида тестирования BRCA2, и важно знать, какое именно вы проходите. Герминальное тестирование выявляет наследственный вариант, присутствующий во всех клетках организма, и обычно проводится по образцу крови или слюны; положительный результат имеет значение для всей семьи. Соматическое, или опухолевое, тестирование анализирует непосредственно опухолевую ткань и может выявить изменения BRCA2, возникшие только в опухоли и отсутствующие в остальном организме, то есть не передающиеся по наследству.

Согласно рекомендациям, герминальное тестирование обычно следует рассматривать для всех, у кого диагностирован эпителиальный рак яичников, для людей с раком молочной железы, диагностированным в молодом возрасте, трижды негативным раком молочной железы, раком молочной железы у мужчин, или выраженным семейным анамнезом рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы или простаты, а также всё чаще для мужчин с метастатическим или высокорисковым раком простаты и для всех, у кого диагностирован рак поджелудочной железы, независимо от семейного анамнеза. Тестирование проводится методом секвенирования нового поколения гена BRCA2, иногда в составе более широкой панели наследственных онкологических генов, включающей также BRCA1 и другие гены, такие как PALB2, ATM и CHEK2.

Опухолевое тестирование может использовать секвенирование нового поколения ткани опухоли для выявления мутаций BRCA2 либо сообщаться вместе с более широким показателем дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), который объединяет статус BRCA1/BRCA2 с картиной геномных «шрамов», отражающих общую способность опухоли к репарации. Это особенно актуально при раке яичников, где для решения о поддерживающей терапии ингибиторами PARP часто используется именно статус HRD, а не только статус BRCA сам по себе. Если опухолевый тест выявляет мутацию BRCA2, обычно рекомендуется последующее герминальное тестирование, чтобы определить, является ли изменение наследственным, поскольку значительная доля мутаций BRCA2, выявленных в опухоли, действительно оказывается герминального происхождения.

Рак молочной железы — вид рака, наиболее тесно связанный с BRCA2 как у женщин, так и у мужчин. Рак молочной железы у мужчин в целом редок, но значительная доля случаев возникает у мужчин-носителей варианта BRCA2, что делает BRCA2 наиболее частой наследственной причиной рака молочной железы у мужчин и поводом для генетического консультирования при каждом случае диагностики рака молочной железы у мужчины.

Риск рака яичников повышается при BRCA2, как правило, в несколько меньшей степени, чем при BRCA1, но это остаётся одной из главных причин, по которой герминальное тестирование рекомендуется каждой женщине с диагностированным эпителиальным раком яичников независимо от возраста или семейного анамнеза, поскольку результат влияет как на её собственное лечение, так и на осведомлённость семьи о риске.

Рак простаты у мужчин-носителей варианта BRCA2, как правило, диагностируется в более молодом возрасте и ведёт себя более агрессивно, чем типичный рак простаты, с большей вероятностью распространения за пределы простаты. Из-за этого некоторые рекомендации советуют более раннее или интенсивное обсуждение скрининга рака простаты для мужчин с известным носительством варианта BRCA2, а тестирование на BRCA2 сейчас часто проводится у мужчин с метастатическим раком простаты для определения тактики лечения.

Риск рака поджелудочной железы повышен при BRCA2, и поскольку рак поджелудочной железы часто выявляется на поздней стадии, некоторые рекомендации поддерживают предложение герминального тестирования всем, у кого диагностирован рак поджелудочной железы, поскольку выявление BRCA2 может открыть доступ к стратегиям платиновой химиотерапии и поддерживающей терапии ингибиторами PARP.

Риск меланомы умеренно повышен у носителей BRCA2 — эта связь менее известна, чем остальные, но она включается в обсуждение наблюдения у подтверждённых носителей.

Для людей с раком и подтверждённым изменением BRCA2 варианты лечения обычно включают схемы платиновой химиотерапии, терапию ингибиторами PARP либо самостоятельно, либо в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии, а также стандартные хирургические, лучевые и гормональные методы лечения, соответствующие конкретному виду и стадии рака. Для здоровых носителей варианты сосредоточены на профилактике и раннем выявлении: усиленное визуализационное наблюдение, профилактические операции, консультирование по образу жизни и, где доступно, участие в исследовательских программах по профилактике. В каждом случае решения принимаются индивидуально с учётом возраста, планов на деторождение, личной готовности к риску и конкретного диагноза рака, и их лучше всего принимать в диалоге как с генетическим консультантом, так и с онкологической командой, имеющей опыт работы с наследственными онкологическими синдромами.