Рак предстательной железы: PSA, шкала Глисона и лечение

Рак предстательной железы возникает, когда клетки предстательной железы — железы размером с грецкий орех, расположенной ниже мочевого пузыря и вырабатывающей жидкость для семенной жидкости, — начинают аномально расти и делиться. Это одна из самых часто диагностируемых форм рака у мужчин во всём мире, и её поведение необычайно разнообразно: одни опухоли растут настолько медленно, что могут никогда не вызвать симптомов и не сократить продолжительность жизни, тогда как другие более агрессивны и способны распространяться за пределы предстательной железы — в лимфоузлы, кости или другие органы.

Из-за такого широкого разброса поведения рак предстательной железы не рассматривается как единое заболевание. Врачи относят каждый случай к определённой группе риска на основании уровня PSA, распространённости опухоли, определяемой при осмотре или визуализации, и степени атипии раковых клеток под микроскопом. Такой подход, основанный на оценке риска, помогает избежать избыточного лечения медленно растущих опухолей и одновременно обеспечивает своевременное и полноценное лечение агрессивного заболевания.

Большинство случаев рака предстательной железы — это аденокарциномы, возникающие из железистых клеток, вырабатывающих секрет простаты. Заболевание обычно развивается постепенно, годами, и многих мужчин диагностируют после того, как повышенный уровень PSA в анализе крови становится поводом для дальнейшего обследования — часто ещё до появления каких-либо симптомов. Поэтому там, где хорошо налажены программы PSA-тестирования и последующей биопсии, рак предстательной железы нередко выявляется на локализованной, потенциально излечимой стадии.

Рак предстательной железы обычно поражает мужчин старшего возраста: риск неуклонно возрастает после 50 лет, хотя заболевание может возникать и раньше, особенно у мужчин с выраженной семейной историей или определёнными наследственными мутациями. Заболевание также чаще встречается и может протекать более агрессивно у мужчин африканского происхождения — причины этого до сих пор изучаются.

Одно из самых важных сообщений в этой области сегодня — понимание того, что диагноз рака предстательной железы не означает автоматически необходимость срочного, агрессивного лечения. Многие мужчины десятилетиями живут с заболеванием низкого риска под тщательным наблюдением, тогда как другим требуется немедленное комплексное лечение. Ваша команда врачей определит вашу группу риска на основе конкретных особенностей опухоли — именно эта группа наилучшим образом предсказывает прогноз и определяет дальнейший разговор о лечении.

Если вам только что поставили диагноз, полезно знать, что значительная часть случаев рака предстательной железы выявляется на ранней, локализованной стадии с в целом благоприятным прогнозом. Конкретное сочетание уровня PSA, степени по Gleason/ISUP и данных визуализации определит, относится ли ваш случай к группе низкого, промежуточного или высокого риска, и именно эта классификация — а не само слово «рак» — должна определять решение о том, что более уместно: активное наблюдение, местное лечение или системная терапия.

Вполне разумно, а зачастую и рекомендуется, получить второе мнение прежде, чем окончательно выбирать путь лечения, особенно при заболевании низкого или промежуточного риска, где может существовать несколько обоснованных вариантов. Попросите вашего уролога или онколога объяснить простым языком, к какой группе риска относится ваш случай и как это повлияло на предлагаемый вам план лечения.

Ранний рак предстательной железы очень часто вообще не вызывает симптомов, поэтому для его выявления до возникновения проблем используют анализ на PSA и, в некоторых случаях, пальцевое ректальное исследование. Когда симптомы всё же появляются, они могут включать затруднение начала или прекращения мочеиспускания, слабую или прерывистую струю мочи, учащённое мочеиспускание (особенно ночью), примесь крови в моче или сперме, а также дискомфорт в области таза.

Важно понимать, что эти симптомы со стороны мочевыводящих путей также очень характерны для доброкачественных состояний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (увеличение простаты) или простатит (инфекция или воспаление предстательной железы), которые встречаются как причина подобных жалоб гораздо чаще, чем рак. Тем не менее новые или усиливающиеся симптомы со стороны мочевыводящих путей должны быть оценены врачом.

Когда рак предстательной железы распространяется за пределы железы, могут появляться дополнительные симптомы: боль в костях (особенно в спине, бёдрах или тазу, что отражает склонность рака предстательной железы к метастазированию в кости), необъяснимая потеря веса, утомляемость или отёк ног из-за поражения лимфоузлов. Такие симптомы обычно возникают только при более распространённом заболевании и требуют незамедлительной медицинской оценки.

Рак предстательной железы развивается через постепенное накопление генетических изменений в клетках предстательной железы, которые позволяют им бесконтрольно расти и избегать обычных механизмов контроля роста организма. Андрогены, особенно тестостерон и его более активная форма дигидротестостерон, играют центральную роль в стимуляции роста как нормальных, так и раковых клеток предстательной железы, поэтому терапия, снижающая уровень андрогенов или блокирующая их действие, является краеугольным камнем лечения.

Часть случаев рака предстательной железы, особенно более агрессивных или диагностированных в более молодом возрасте, связана с наследственными мутациями в генах репарации ДНК, таких как BRCA2, BRCA1, ATM, CHEK2, а также генах, связанных с синдромом Линча (например, MSH2 и MLH1). Эти мутации нарушают способность клетки точно восстанавливать повреждения ДНК, что может как повышать риск развития рака, так и, что важно, создавать уязвимость, которую можно использовать с помощью определённых таргетных препаратов.

Однако большинство случаев рака предстательной железы возникают спорадически, без чётко определяемой наследственной причины, и отражают сочетание возрастных клеточных изменений, гормональных воздействий в течение жизни и факторов, которые пока полностью не изучены. Исследования продолжают изучать роль факторов среды и образа жизни, хотя доказательства для большинства из них менее убедительны, чем для других видов рака.

Самые сильные факторы риска рака предстательной железы не поддаются изменению: возраст — важнейший из них, большинство случаев диагностируется после 50 лет; семейный анамнез рака предстательной железы, особенно у отца или брата, примерно удваивает риск; мужчины африканского происхождения имеют более высокую заболеваемость и в среднем более высокий риск агрессивного течения. Наследственные мутации в BRCA2 и других генах репарации ДНК существенно повышают как риск развития рака предстательной железы, так и вероятность его агрессивного течения.

Изменяемые и связанные с образом жизни факторы играют меньшую, но всё же значимую роль. Ожирение связывают с повышенным риском агрессивного рака предстательной железы и худшими исходами после постановки диагноза, а рацион с высоким содержанием переработанного и красного мяса и низким содержанием овощей изучается как возможный фактор, хотя доказательства менее убедительны, чем для других видов рака. Регулярная физическая активность может быть связана с умеренным снижением риска и в целом рекомендуется для общего здоровья во время и после лечения рака.

Мужчинам с выраженным семейным анамнезом рака предстательной железы, молочной железы, яичников или поджелудочной железы, а также с известными наследственными мутациями в семье часто рекомендуют обсудить с врачом более раннее или более частое PSA-скрининг, а также генетическое консультирование.

Диагностика обычно начинается с анализа крови на PSA (простат-специфический антиген), иногда в сочетании с пальцевым ректальным исследованием, — поводом становится либо плановое обсуждение скрининга, либо симптомы со стороны мочевыводящих путей. Повышенный или растущий уровень PSA не подтверждает наличие рака — он также может быть вызван увеличением предстательной железы, инфекцией или недавней эякуляцией, — но требует дальнейшего обследования, как правило, с помощью мультипараметрической МРТ предстательной железы.

МРТ помогает выявить подозрительные участки в предстательной железе и присвоить им балл по шкале PI-RADS, отражающий вероятность клинически значимого рака, что позволяет прицельнее, чем раньше, выполнять биопсию. Если МРТ или клиническая картина вызывают опасения, выполняется биопсия предстательной железы, как правило под контролем УЗИ с совмещением изображений МРТ, с забором нескольких образцов ткани для морфологического исследования.

Патоморфолог исследует ткань биопсии, чтобы подтвердить наличие рака и присвоить показатель по шкале Gleason и группу ISUP, которые описывают степень атипии раковых клеток и вероятность роста и распространения опухоли. При подтверждении рака может выполняться дополнительная визуализация — сцинтиграфия костей, КТ или PSMA PET, особенно при заболевании более высокого риска, — чтобы проверить, распространился ли рак за пределы предстательной железы.

Уровень PSA, данные пальцевого ректального исследования, степень по Gleason/ISUP и результаты визуализации в совокупности используются для определения клинической стадии и группы риска (обычно очень низкий, низкий, промежуточный, высокий или очень высокий риск), что и служит основой для обсуждения лечения.

Стадирование рака предстательной железы проводится по системе TNM, которая описывает распространённость первичной Опухоли (Tumour) в пределах и вокруг предстательной железы, поражение регионарных лимфатических Узлов (Nodes) и наличие отдалённых Метастазов (Metastasis) в такие органы, как кости, печень или лёгкие. Стадии I и II обычно описывают заболевание, ограниченное предстательной железой, стадия III часто отражает местное распространение за пределы капсулы простаты или семенных пузырьков либо очень высокую степень по Gleason/ISUP, а стадия IV указывает на поражение лимфоузлов за пределами таза или отдалённых участков.

Наряду со стадией TNM рак предстательной железы обычно относят к клиническим группам риска — очень низкий, низкий, благоприятный промежуточный, неблагоприятный промежуточный, высокий и очень высокий риск — на основании уровня PSA, клинической стадии и группы по Gleason/ISUP в совокупности. Такая классификация по группам риска зачастую более полезна для планирования лечения, чем только стадия TNM, поскольку она отражает вероятное агрессивное поведение опухоли, а не только степень её физического распространения.

У мужчин с растущим уровнем PSA после первичного местного лечения (так называемый биохимический рецидив) для определения того, ограничен ли рецидив областью предстательной железы или распространился в другие места, всё чаще применяется PSMA PET-визуализация, что существенно влияет на то, рекомендуется ли дальнейшее местное лечение, системная терапия или их сочетание.

Показатель по шкале Gleason, присваиваемый патоморфологом при исследовании ткани биопсии или операционного материала под микроскопом, оценивает два наиболее распространённых паттерна архитектуры раковых клеток по шкале от 3 до 5 и суммирует их, давая итоговый показатель обычно от 6 до 10. Поскольку эта шкала на первый взгляд может сбивать с толку (показатель Gleason 6 звучит высоко, но на самом деле относится к наименее агрессивной категории), в патоморфологических заключениях также указывается группа ISUP — упрощённая шкала от 1 до 5, где Группа 1 соответствует наименее агрессивному заболеванию, а Группа 5 — наиболее агрессивному.

Генетическое и геномное тестирование играет всё более важную роль, особенно у мужчин с метастатическим заболеванием или выраженной семейной историей. Герминальное (наследственное) тестирование мутаций в генах BRCA2, BRCA1, ATM, CHEK2 и генах синдрома Линча рекомендуется мужчинам с метастатическим раком предстательной железы и часто предлагается тем, у кого есть значимая семейная история, поскольку результаты могут определить право на терапию PARP-ингибиторами и имеют значение для родственников. Ткань опухоли также может быть протестирована на эти же изменения (соматическое тестирование), если герминальное тестирование отрицательно.

PSMA (простат-специфический мембранный антиген) PET-визуализация — это специализированное радионуклидное исследование, которое с высокой чувствительностью выявляет клетки рака предстательной железы даже в небольших количествах с помощью радиоактивного индикатора, связывающегося с PSMA на поверхности раковых клеток. Она используется для первичного стадирования заболевания высокого риска, для выявления рецидива при росте PSA после лечения и для решения вопроса о том, может ли пациент с ограниченным метастатическим поражением получить пользу от таргетной радиолигандной терапии PSMA.

Подавляющее большинство случаев рака предстательной железы — это аденокарциномы, возникающие из железистых клеток предстательной железы, и практически все обсуждения градации по Gleason/ISUP, поведения PSA и стандартных путей лечения относятся именно к этому типу. Сами аденокарциномы значительно различаются по агрессивности — от вялотекущих опухолей очень низкого риска до высокоагрессивного, быстро прогрессирующего заболевания, поэтому градация и стратификация риска играют настолько центральную роль в лечении рака предстательной железы.

Небольшая доля случаев рака предстательной железы имеет необычные или агрессивные гистологические варианты, включая протоковую аденокарциному и интрадуктальную карциному, которые, как правило, ведут себя более агрессивно, чем типичная аденокарцинома, и могут потребовать более интенсивного лечения даже на ранних стадиях. Нейроэндокринный (мелкоклеточный) рак предстательной железы — редкий, но агрессивный подтип, который ведёт себя совсем иначе, чем типичная аденокарцинома: быстро растёт, в меньшей степени зависит от андрогенной сигнализации и, как правило, лечится подходами на основе химиотерапии, а не только гормональной терапией.

Важное биологическое различие, которое проявляется в ходе лечения, а не на момент постановки диагноза, — это кастрационно-резистентный рак предстательной железы: заболевание, которое продолжает расти несмотря на очень низкий уровень тестостерона, достигнутый благодаря андроген-депривационной терапии. Такое состояние требует смены стратегии лечения в пользу дополнительных гормональных препаратов, химиотерапии, PARP-ингибиторов или таргетной радиолигандной терапии PSMA, в зависимости от конкретного случая.

При локализованном раке предстательной железы очень низкого и низкого риска предпочтительным подходом часто является активное наблюдение: вместо немедленного лечения опухоль тщательно отслеживают с помощью регулярных анализов на PSA, периодической МРТ и повторных биопсий, начиная лечение только при появлении признаков прогрессирования. Такая стратегия позволяет избежать или отсрочить побочные эффекты операции или лучевой терапии у мужчин, чей рак, возможно, никогда не потребует лечения, при этом сохраняя возможность своевременно начать лечение при необходимости.

При локализованном заболевании, требующем лечения, основными вариантами являются радикальная простатэктомия (хирургическое удаление предстательной железы, всё чаще выполняемое роботизированным способом) и лучевая терапия — дистанционная или брахитерапия (имплантация радиоактивных зёрен), иногда в сочетании с коротким курсом гормональной терапии при заболевании промежуточного или высокого риска. Эти подходы имеют в целом сходные показатели излечения при локализованном заболевании, и выбор между ними часто зависит от индивидуальных факторов, профиля побочных эффектов и предпочтений пациента, что делает эту область важной для совместного принятия решений с командой лечащих врачей.

Андроген-депривационная терапия (ADT), которая снижает уровень тестостерона с помощью лекарственных препаратов (обычно агонистов или антагонистов GnRH) или, реже, хирургического удаления яичек, является краеугольным камнем лечения локализованного заболевания высокого риска (обычно в сочетании с лучевой терапией), биохимического рецидива и метастатического заболевания. Поскольку клетки рака предстательной железы, как правило, зависят от андрогенной сигнализации для роста, снижение уровня тестостерона замедляет или уменьшает опухоль у большинства пациентов, хотя такие побочные эффекты, как приливы, утомляемость, снижение плотности костной ткани и сексуальная дисфункция, встречаются часто и активно контролируются командой врачей.

При метастатическом раке предстательной железы ADT часто с самого начала усиливают добавлением гормонального препарата нового поколения (например, ингибитора андрогенового рецептора) или химиотерапии — такой подход показал улучшение выживаемости по сравнению с одной только ADT. По мере прогрессирования заболевания до кастрационно-резистентного рака предстательной железы спектр вариантов лечения расширяется и включает дополнительные препараты, воздействующие на андрогеновый рецептор, химиотерапию (обычно доцетаксел или кабазитаксел), а у мужчин с подходящими мутациями генов репарации ДНК, такими как BRCA2, — PARP-ингибиторы, которые используют нарушенную способность раковой клетки восстанавливать собственную ДНК.

Таргетная радиолигандная терапия PSMA, доставляющая целенаправленное излучение непосредственно к клеткам опухоли, экспрессирующим PSMA, по всему организму, стала дополнительным вариантом для мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, у которых экспрессия PSMA подтверждена при PET-визуализации и которые уже получили другие стандартные виды лечения. На всех этапах важной частью комплексного ведения рака предстательной железы является поддерживающая терапия, направленная на здоровье костей, сердечно-сосудистый риск, сексуальную функцию и психологическое благополучие.

Показатели выживаемости при раке предстательной железы в целом благоприятны, особенно если заболевание ограничено предстательной железой. По данным популяционных регистров, таких как база данных SEER в США, пятилетняя относительная выживаемость при локализованном или регионарно распространённом раке предстательной железы приближается почти к 100%, что отражает как зачастую медленный рост заболевания, так и эффективность современных методов местного лечения и стратегий активного наблюдения.

При раке предстательной железы с отдалёнными метастазами на момент постановки диагноза (метастатическое заболевание) пятилетняя относительная выживаемость ниже и обычно оценивается в диапазоне примерно 30–35%, хотя результаты улучшаются благодаря внедрению усиленных схем терапии первой линии, PARP-ингибиторов для подходящих пациентов и таргетной радиолигандной терапии PSMA. Многие мужчины с метастатическим раком предстательной железы живут несколько лет с хорошим качеством жизни на фоне продолжающегося лечения, и заболевание часто ведётся подобно хроническому состоянию.

Важно понимать, что эти цифры представляют собой усреднённые популяционные показатели, полученные на больших группах пациентов, и не могут предсказать исход для конкретного человека. Ваш конкретный уровень PSA, степень по Gleason/ISUP, распространённость заболевания, результаты генетического тестирования и ответ на лечение — всё это влияет на ваш личный прогноз, и именно ваша онкологическая команда лучше всего сможет обсудить, что означают эти статистические данные применительно к вашему случаю.