Рецептор эпидермального фактора роста — белок клеточного роста

Рецептор эпидермального фактора роста принадлежит к семейству рецепторных тирозинкиназ ErbB. Молекула белка состоит из трех ключевых доменов: внеклеточного лиганд-связывающего домена на поверхности клетки, одиночного трансмембранного сегмента и внутриклеточного тирозинкиназного домена. В нормальных физиологических условиях специфические белки-лиганды — такие как эпидермальный фактор роста (EGF) или трансформирующий фактор роста-альфа (TGF-alpha) — связываются с наружным доменом, побуждая два рецептора объединяться в пару (димеризоваться).

Такая димеризация активирует внутренний фермент тирозинкиназу, запуская каскад нижележащих биохимических сигнальных путей, включая RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT-mTOR. Эти внутренние сигналы предписывают клетке удваивать ДНК, расти, избегать запрограммированной клеточной гибели (апоптоза) и стимулировать образование новых кровеносных сосудов. Когда в гене EGFR возникают активирующие мутации или происходит его амплификация, данный сигнальный каскад оказывается непрерывно включенным, заставляя клетки бесконтрольно делиться, что вносит существенный вклад в развитие и прогрессирование различных злокачественных опухолей.

Выявление нарушений в белке EGFR или его гене коренным образом изменило современную диагностику и терапию рака. Вместо того чтобы ориентироваться исключительно на анатомическую локализацию опухоли, онкологи используют статус EGFR для установления молекулярного портрета заболевания. У пациентов, опухоли которых вызваны изменениями EGFR, традиционные методы лечения могут быть заменены или дополнены таргетными препаратами, прицельно отключающими этот рецептор. Такой прецизионный подход обеспечивает более надежный контроль над заболеванием, увеличивает выживаемость без прогрессирования и сопровождается меньшей неспецифической токсичностью по сравнению со стандартным лечением без учета молекулярного профиля.

Статус EGFR оценивают по ткани, полученной в ходе операции или биопсии, либо по циркулирующей опухолевой ДНК из образца крови (жидкостная биопсия). Полимеразная цепная реакция (ПЦР) и секвенирование нового поколения (NGS) с использованием генных панелей позволяют выявить специфические активирующие мутации в экзонах с 18 по 21 гена EGFR. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) применяется для количественной оценки количества белка EGFR на поверхности опухолевых клеток, а флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) помогает определить, содержит ли клетка дополнительные копии гена EGFR (амплификация гена).

Патологическая передача сигналов по пути EGFR играет важную роль в развитии целого ряда распространенных злокачественных опухолей. Активирующие мутации EGFR чаще всего обнаруживаются при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), особенно при аденокарциноме у некурящих пациентов и женщин. Гиперэкспрессия или амплификация немутированного белка EGFR регулярно встречается при плоскоклеточном раке головы и шеи и при колоректальном раке. Она также характерна для глиобластомы — первичной опухоли головного мозга, где часто выявляется специфический вариант EGFRvIII, а также для ряда форм рака поджелудочной железы и пищевода.

Обнаружение аномалий EGFR дает онкологу четкие ориентиры для выбора системной терапии. Пациентам с активирующими мутациями EGFR при раке легкого назначают пероральные ингибиторы тирозинкиназы (такие как osimertinib), которые блокируют внутреннюю ферментативную активность рецептора. При опухолях с гиперэкспрессией EGFR без сопутствующих мутаций в нижележащих сигнальных путях (например, колоректальный рак с «диким» типом генов семейства RAS или рак головы и шеи) применяются внутривенные моноклональные антитела (такие как cetuximab), блокирующие наружный домен рецептора. Регулярный мониторинг позволяет вовремя заметить возникновение вторичных мутаций, сигнализирующих о необходимости смены препарата.