Рак поджелудочной железы: типы, генетическое тестирование и лечение

Рак поджелудочной железы развивается в клетках поджелудочной железы — органа, расположенного глубоко в брюшной полости позади желудка, который вырабатывает пищеварительные ферменты и гормоны, такие как инсулин и глюкагон. Подавляющее большинство случаев, примерно 90–95%, составляет протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, которая возникает из экзокринных клеток, выстилающих протоки, по которым пищеварительные ферменты поступают в тонкий кишечник. Значительно меньшая доля случаев, как правило менее 5%, приходится на нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (PanNET), которые возникают из гормон-продуцирующих клеток островков и часто ведут себя совсем иначе, обычно растут медленнее и иногда выделяют гормоны, вызывающие характерные симптомы.

Поскольку поджелудочная железа находится глубоко в брюшной полости и не поддаётся легкому прощупыванию или визуализации при рутинном осмотре, опухоли могут расти месяцами и дольше, прежде чем вызовут заметные симптомы. К моменту появления таких симптомов, как боль, желтуха или потеря веса, рак часто уже прорастает в соседние кровеносные сосуды или распространяется на другие органы, чаще всего печень, брюшину или лёгкие. Это одна из главных причин, почему рак поджелудочной железы часто диагностируется на местнораспространённой или метастатической стадии, а не на ранней, легче поддающейся лечению.

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы также биологически отличается от многих других солидных опухолей тем, что она, как правило, окружена плотным слоем фиброзной ткани — стромой, — которая затрудняет проникновение химиопрепаратов в опухоль и может отчасти защищать её от иммунной системы. Эта плотная строма — одна из причин, почему рак поджелудочной железы исторически было сложнее эффективно лечить, чем некоторые другие типы рака, и это остаётся активной областью исследований.

Заболевание может возникать спорадически, без явной наследственной причины, либо в контексте наследственных генетических синдромов, повышающих риск, таких как наследственные мутации BRCA1/BRCA2, синдром Линча или синдром семейной атипичной множественной меланомы с диспластическими невусами. Хроническое воспаление поджелудочной железы (хронический панкреатит), длительный диабет и курение также признаны факторами, способствующими риску. Понимание того, есть ли в конкретном случае наследственный компонент, может иметь значение как для выбора лечения, так и для информирования членов семьи об их собственном риске.

Исходы значительно варьируются в зависимости от стадии на момент постановки диагноза, возможности хирургического удаления опухоли и, всё чаще, от молекулярных особенностей опухоли. Хотя рак поджелудочной железы остаётся одним из наиболее трудно поддающихся лечению видов рака, в последние годы достигнут значимый прогресс благодаря улучшенным комбинациям химиотерапии, более совершенным хирургическим и лучевым методикам, а также выявлению молекулярных подгрупп, отвечающих на таргетную терапию или иммунотерапию.

Получение диагноза «рак поджелудочной железы» может ощущаться подавляюще, особенно учитывая репутацию этого заболевания как трудно поддающегося лечению. Важно понимать, что решения о лечении принимаются очень индивидуально, исходя из точной локализации и распространённости опухоли, возможности её хирургического удаления, вашего общего состояния здоровья и, всё чаще, конкретных молекулярных и генетических находок в вашей опухоли и, при необходимости, в вашем собственном наследственном генетическом материале.

Прямые вопросы вашей команде врачей о резектабельности вашей опухоли, результатах любого проведённого генетического или молекулярного тестирования, а также о том, может ли подойти клиническое исследование в вашей ситуации, помогут вам яснее понять свои варианты. Многие пациенты считают полезным получить второе мнение или пройти обследование в центре с большим опытом лечения рака поджелудочной железы, поскольку опыт в хирургии поджелудочной железы и сложных схемах химиотерапии может существенно влиять как на безопасность, так и на результаты лечения.

Ранний рак поджелудочной железы часто вообще не вызывает симптомов, что является одной из главных причин, по которым заболевание часто обнаруживается на более поздней стадии. Когда симптомы всё же появляются, они часто неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за другие заболевания пищеварительной системы, включая постоянную боль в верхней части живота или спине, необъяснимую потерю веса, снижение аппетита, тошноту и утомляемость.

Желтуха — пожелтение кожи и глаз, вызванное закупоркой желчного протока, — более характерный симптом, который часто становится поводом для срочного медицинского обследования, особенно в сочетании с тёмной мочой, обесцвеченным стулом или зудом кожи. Опухоли, расположенные в головке поджелудочной железы, вблизи желчного протока, чаще вызывают желтуху раньше, чем опухоли тела или хвоста органа.

Впервые возникший диабет, особенно у человека без типичных факторов риска, или внезапное ухудшение ранее стабильного диабета, иногда может быть ранним признаком опухоли поджелудочной железы, поскольку рак может нарушать гормон-продуцирующую функцию железы. Проблемы с пищеварением, такие как бледный, жирный, зловонный стул, могут возникать, когда опухоль блокирует поступление пищеварительных ферментов в кишечник.

Поскольку эти симптомы совпадают со многими доброкачественными состояниями, они не обязательно указывают на рак, однако стойкие или необъяснимые симптомы, особенно в сочетании, например необъяснимая потеря веса вместе с новой болью в животе или желтухой, требуют незамедлительного медицинского обследования для выяснения причины.

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы развивается в результате накопления генетических изменений в клетках протоков поджелудочной железы с течением времени. Ген KRAS мутирован в подавляющем большинстве протоковых аденокарцином поджелудочной железы и считается ключевым ранним драйвером заболевания, активируя сигнальные пути, способствующие неконтролируемому росту клеток. Другие часто изменённые гены включают TP53, CDKN2A и SMAD4, которые участвуют в контроле деления клеток и клеточной гибели; утрата их нормальной функции способствует прогрессированию опухоли.

У значительной части пациентов эти генетические изменения являются наследственными, а не возникшими исключительно случайно. Герминальные мутации в генах BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, а также в генах, связанных с синдромом Линча (например, MLH1 и MSH2), повышают пожизненный риск развития рака поджелудочной железы и могут также влиять на выбор лечения, поскольку некоторые из этих изменений затрагивают способность опухоли восстанавливать повреждения ДНК, делая её более чувствительной к определённым классам препаратов, таким как химиотерапия на основе платины и ингибиторы PARP.

Хроническое воспаление поджелудочной железы, будь то вследствие длительного употребления алкоголя, желчнокаменной болезни или наследственного панкреатита, считается способствующим развитию рака со временем за счёт создания среды постоянного клеточного повреждения и восстановления. Аналогично, длительный сахарный диабет 2 типа связан с повышенным риском, причём взаимосвязь между диабетом и раком поджелудочной железы, по-видимому, работает в обоих направлениях, поскольку сам рак иногда может вызывать впервые возникший диабет.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы имеют иную биологию, возникая из гормон-продуцирующих клеток островков, и иногда встречаются в рамках наследственных синдромов, таких как множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН1) или болезнь фон Гиппеля–Линдау, хотя многие случаи возникают спорадически без установленной наследственной причины.

К немодифицируемым факторам риска рака поджелудочной железы относятся возраст, поскольку большинство случаев возникает у людей старше 60 лет, а также семейный анамнез рака поджелудочной железы или связанных наследственных онкологических синдромов, включающих BRCA1/2, синдром Линча или семейный панкреатит. Некоторые наследственные заболевания существенно повышают пожизненный риск, и людям с выраженным семейным анамнезом может быть предложено генетическое консультирование, а в некоторых случаях — скрининг рака поджелудочной железы с помощью визуализации.

К модифицируемым факторам риска относится курение, которое примерно удваивает риск и является одним из наиболее значимых предотвратимых факторов, способствующих развитию заболевания, а также длительное злоупотребление алкоголем, которое может привести к хроническому панкреатиту. Ожирение и рацион с высоким содержанием красного и переработанного мяса также связаны с умеренно повышенным риском, тогда как регулярная физическая активность и поддержание здорового веса тела могут оказывать определённый защитный эффект.

Длительный диабет, особенно диабет 2 типа, присутствующий на протяжении многих лет, и хронический панкреатит любого происхождения признаны факторами риска. Определённые профессиональные воздействия химических веществ, используемых в химчистке и металлообработке, также связывались с умеренно повышенным риском в некоторых исследованиях, хотя общий вклад профессиональных воздействий, как правило, меньше, чем вклад курения или генетических факторов.

Стоит подчеркнуть, что у многих людей, у которых развивается рак поджелудочной железы, не удаётся выявить факторы риска, а наличие одного или нескольких факторов риска не означает, что рак обязательно разовьётся; эти факторы описывают ассоциации на уровне популяции, а не индивидуальную определённость.

Диагностическое обследование обычно начинается с визуализации, чаще всего компьютерной томографии брюшной полости с контрастированием по специальному «панкреатическому» протоколу, которая позволяет выявить образование, оценить его отношение к соседним кровеносным сосудам и проверить наличие признаков распространения на печень или другие органы. МРТ и эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) также широко используются, причём ЭУЗИ обладает дополнительным преимуществом — возможностью выполнить пункционную биопсию непосредственно из поджелудочной железы под ультразвуковым контролем.

Биопсия ткани, чаще всего полученная путём тонкоигольной аспирации или биопсии под контролем ЭУЗИ, как правило, требуется для подтверждения диагноза и определения конкретного типа опухоли перед началом лечения, за исключением некоторых случаев, когда опухоль явно резектабельна и сама операция обеспечит диагностический материал. Анализы крови, включая онкомаркер CA 19-9, могут помочь в диагностике и мониторинге, хотя этот маркер недостаточно специфичен, чтобы диагностировать рак поджелудочной железы самостоятельно, и может быть повышен при других состояниях или, наоборот, оставаться в норме у некоторых людей с истинным раком поджелудочной железы.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) может использоваться как в диагностических, так и в лечебных целях, особенно когда необходимо устранить закупорку желчного протока с помощью стента для лечения желтухи. После подтверждения диагноза дополнительная визуализация для стадирования, такая как КТ грудной клетки или ПЭТ-сканирование в отдельных случаях, помогает определить полную распространённость заболевания перед составлением окончательного плана лечения.

Рак поджелудочной железы стадируется с помощью системы TNM (размер и местная распространённость опухоли, поражение лимфатических узлов и отдалённые метастазы), которая объединяется в общие стадии от I до IV. Однако на практике онкологи и хирурги часто используют более значимую для выбора лечения классификацию, основанную на резектабельности: резектабельное заболевание, пограничнорезектабельное, местнораспространённое (нерезектабельное) и метастатическое заболевание.

Резектабельные опухоли — это те, которые не проросли в жизненно важные кровеносные сосуды и, вероятно, могут быть полностью удалены хирургическим путём. Пограничнорезектабельные опухоли имеют некоторое вовлечение соседних кровеносных сосудов, но всё ещё могут быть удалены, часто после проведения предварительной химиотерапии (и иногда лучевой терапии) для уменьшения размера опухоли и повышения шансов на полное хирургическое удаление. Местнораспространённые, нерезектабельные опухоли значительно проросли в окружающие кровеносные сосуды или структуры, так что хирургическое удаление считается невозможным, даже если рак не распространился на отдалённые участки.

Метастатическое заболевание означает, что рак распространился за пределы поджелудочной железы и окружающей области на отдалённые органы, чаще всего печень, брюшину или лёгкие. Именно эта основанная на резектабельности классификация, наряду с формальной стадией по TNM, наиболее напрямую определяет первоначальную стратегию лечения, поскольку она позволяет отличить пациентов, которые могут быть кандидатами на потенциально излечивающую операцию, от тех, кого будут лечить преимущественно системной терапией.

Молекулярное и генетическое тестирование играет всё более важную роль в лечении рака поджелудочной железы. Герминальное (наследственное) генетическое тестирование теперь рекомендуется большинству пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы независимо от семейного анамнеза, чтобы выявить мутации в генах BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM и генах, связанных с синдромом Линча, поскольку эти находки могут повлиять на выбор лечения и имеют значение для членов семьи.

Тестирование опухоли (соматическое), часто с помощью секвенирования нового поколения (NGS) образца биопсии или хирургического материала, направлено на выявление действенных изменений, включая мутации KRAS (присутствующие в большинстве случаев, хотя некоторые более редкие варианты KRAS теперь можно таргетировать специфическими препаратами), мутации BRCA1/2, обнаруженные именно в опухоли, слияния гена NTRK, а также микросателлитную нестабильность (MSI) или дефицит системы репарации неспаренных оснований, что может выявить кандидатов на иммунотерапию.

У пациентов, чьи опухоли несут мутацию BRCA1/2 (наследственную или специфическую для опухоли), химиотерапия на основе платины, как правило, особенно эффективна, а поддерживающая терапия ингибитором PARP может стать вариантом после первоначального ответа на химиотерапию при распространённом заболевании. Опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом репарации неспаренных оснований, хотя и редко встречаются при раке поджелудочной железы, могут отвечать на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек. Онкомаркер CA 19-9 также используется — не для диагностики заболевания, а для помощи в мониторинге ответа на лечение и выявления рецидива с течением времени.

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы — безусловно наиболее распространённая форма рака поджелудочной железы, составляющая примерно 90–95% случаев, и возникает из экзокринных клеток, выстилающих протоки поджелудочной железы. Менее распространённые экзокринные подтипы включают ацинарноклеточную карциному и аденосквамозную карциному, которые встречаются реже и могут несколько иначе вести себя в отношении характера роста и ответа на лечение.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (PanNET) составляют небольшую часть случаев рака поджелудочной железы, но клинически важны, поскольку обычно растут медленнее и могут быть либо «функционирующими», то есть выделяющими гормоны, вызывающие характерные симптомы (например, инсулиномы, вызывающие низкий уровень сахара в крови, или гастриномы, вызывающие избыточную секрецию желудочной кислоты), либо «нефункционирующими», то есть не вызывающими симптомов, связанных с гормонами, и часто обнаруживаемыми случайно или когда они вырастают достаточно, чтобы вызвать другие симптомы.

В рамках протоковой аденокарциномы поджелудочной железы всё больше признаётся наличие различных молекулярных подтипов на основе паттернов экспрессии генов, хотя эта классификация в настоящее время используется больше в исследовательских целях, чем в рутинной клинической практике. Предраковые поражения, такие как панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (PanIN) и внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования (IPMN), представляют собой более ранние, иногда предраковые изменения, которые можно наблюдать или удалить до того, как они перейдут в инвазивный рак, особенно при случайном выявлении на визуализации, выполненной по другим причинам.

Подход к лечению в значительной степени зависит от того, является ли опухоль резектабельной, пограничнорезектабельной, местнораспространённой или метастатической, и его лучше планировать мультидисциплинарной командой, включающей хирургическую, медицинскую и лучевую онкологию. При резектабельных опухолях основным методом лечения является хирургическое вмешательство, чаще всего операция Уиппла (панкреатодуоденальная резекция) при опухолях головки поджелудочной железы или дистальная панкреатэктомия при опухолях тела или хвоста, обычно в сочетании с химиотерапией, проводимой либо до операции (неоадъювантно), либо после неё (адъювантно) для снижения риска рецидива.

При пограничнорезектабельном заболевании обычно сначала применяется неоадъювантная химиотерапия, иногда в сочетании с лучевой терапией, чтобы уменьшить размер опухоли и повысить шансы на полное хирургическое удаление с чистыми краями резекции. В последние годы этот подход становится всё более предпочтительным, поскольку накапливаются данные, подтверждающие его преимущество перед первичной операцией в этой группе.

Местнораспространённое нерезектабельное заболевание обычно лечится системной химиотерапией, иногда с последующей лучевой терапией (часто в виде стереотаксической лучевой терапии тела) для локального контроля опухоли, хотя хирургическое вмешательство обычно не входит в первоначальный план, если только опухоль не отвечает достаточно хорошо, чтобы стать потенциально резектабельной.

Метастатический рак поджелудочной железы лечится в первую очередь системной химиотерапией, чаще всего комбинированными схемами, такими как FOLFIRINOX или гемцитабин плюс наб-паклитаксел, выбор которых зависит от общего состояния пациента и функции органов, поскольку эти комбинации сопровождаются значимыми побочными эффектами. У пациентов, чьи опухоли несут мутацию BRCA1/2 и которые ответили на первоначальную платиносодержащую химиотерапию, может рассматриваться поддерживающая терапия ингибитором PARP для продления контроля заболевания. В редких случаях с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом репарации неспаренных оснований вариантом лечения может стать терапия ингибиторами иммунных контрольных точек.

Поддерживающая и паллиативная помощь является неотъемлемой частью лечения на всех стадиях, включая обезболивание, поддержку питания, устранение закупорки желчного протока или кишечника (иногда с помощью стентов, устанавливаемых эндоскопически) и психологическую поддержку, и может проводиться параллельно с противоопухолевым лечением, а не только после его прекращения. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы лечатся иначе, часто с помощью аналогов соматостатина, таргетной терапии или, в некоторых случаях, хирургии или методов лечения, направленных на печень, в зависимости от степени злокачественности опухоли, гормональной активности и распространённости заболевания.

Статистика выживаемости при раке поджелудочной железы существенно различается в зависимости от стадии на момент постановки диагноза и отражает результаты по крупным популяциям, а не прогноз для конкретного пациента. По данным, собранным такими источниками, как программа SEER Национального института рака США, общая 5-летняя относительная выживаемость при раке поджелудочной железы по всем стадиям составляет примерно 13%, что отражает тот факт, что многие случаи диагностируются на распространённой стадии.

Когда рак диагностируется, ещё будучи локализованным в пределах поджелудочной железы, 5-летняя относительная выживаемость значительно выше — примерно 44%, а для опухолей, подходящих для полного хирургического удаления, результаты, как правило, ещё более благоприятны. При регионарном заболевании, когда рак распространился на близлежащие лимфатические узлы или ткани, но не на отдалённые органы, 5-летняя выживаемость составляет примерно 16%, тогда как при метастатическом (отдалённом) заболевании — примерно 3%.

Важно понимать, что эти цифры представляют собой средние показатели по популяции, основанные на людях, у которых диагноз был поставлен несколько лет назад, и не учитывают индивидуальные факторы, такие как общее состояние здоровья, ответ на лечение, молекулярные особенности опухоли или новые методы лечения, которые продолжают разрабатываться. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, как правило, имеют значительно более благоприятный прогноз, чем протоковая аденокарцинома, особенно при низкой степени злокачественности и диагностике до распространения за пределы поджелудочной железы. Ваша собственная онкологическая команда лучше всего сможет обсудить, что эта статистика может или не может означать для вашей конкретной ситуации.