Гермінальна мутація — успадкована генетична варіація

Гермінальна мутація — це конститутивна генетична варіація, яка присутня з моменту зачаття в усіх тканинах організму. Оскільки вона міститься в гаметах, вона може передаватися від батьків до дітей відповідно до класичних типів спадкування, найчастіше за аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивним типом. Якщо гермінальна мутація вимикає критично важливий ген, відповідальний за репарацію ДНК або контроль клітинного циклу, порушується клітинний гомеостаз.

Згідно з класичною гіпотезою «двох ударів» Кнудсона, люди, які успадкували дефект у гені-супресорі пухлин, уже мають один нефункціональний алель у кожній клітині. Якщо згодом у певній клітині виникає вторинна соматична мутація, що інактивує єдиний нормальний алель, запускається злоякісна трансформація. Це пояснює більш ранній початок пухлин або їхній двобічний розвиток порівняно зі спорадичними випадками.

Виявлення гермінальної мутації кардинально змінює план клінічного ведення. Для здорової людини знання про високу пенетрантність мутації дає змогу організувати раннє цільове спостереження — наприклад, виконання колоноскопії з молодшого віку або регулярне проходження МРТ грудних залоз — та ухвалити зважені рішення щодо медикаментозної чи хірургічної профілактики. Для пацієнтів із підтвердженим раком статус зародкової лінії впливає на вибір обсягу хірургії та схеми медикаментозного лікування, а також дає підставу для каскадного тестування кровних родичів, які можуть навіть не здогадуватися про підвищений ризик.

Оскільки гермінальні мутації є конститутивними, для їх виявлення підходить будь-яка тканина з нормальними клітинами, що містять ядра. Найчастіше використовують лейкоцити периферичної крові або епітелій слизової оболонки ротової порожнини, отриманий за допомогою слини. Виділену геномну ДНК аналізують методами таргетної ПЛР, розширених мультигенних панелей NGS або повносеквенування екзома. Лабораторії класифікують варіанти згідно з міжнародними стандартами на патогенні, ймовірно патогенні, невизначені, ймовірно доброякісні або доброякісні.

Гермінальні мутації лежать в основі низки чітко описаних спадкових синдромів. Мутації в генах BRCA1 і BRCA2 зумовлюють високий ризик раку грудної залози, яєчників, передміхурової та підшлункової залоз. Мутації генів репарації неспарених основ (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) викликають синдром Лінча, що асоціюється з колоректальним раком, раком ендометрія та іншими пухлинами травного тракту. Серед інших значущих генів: TP53 (синдром Лі-Фраумені), APC (сімейний аденоматозний поліпоз), PTEN (синдром Коудена) та RET (множинна ендокринна неоплазія).

Виявлення гермінальної мутації безпосередньо впливає на підбір лікування. Пацієнти з гермінальними мутаціями в генах BRCA1/2 демонструють високу чутливість до хіміотерапії на основі препаратів платини, а також до інгібіторів PARP при раку яєчників, грудної залози, підшлункової та передміхурової залоз. Гермінальні порушення репарації неспарених основ при синдромі Лінча асоціюються з тривалою відповіддю на терапію інгібіторами імунних точок контролю, такими як pembrolizumab. Окрім цього, хірургічна тактика часто передбачає ризик-знижувальне видалення органа або контралатеральних тканин замість органозберігаючих операцій.