Ген-супресор пухлин — генетичні гальма клітини

Гени-супресори пухлин кодують білки, відповідальні за контрольні точки клітинного циклу, механізми репарації ДНК та апоптоз. За нормальних умов вони підтримують геномну стабільність, призупиняючи поділ клітин для ексцизійної репарації нуклеотидів або усунення неспарених основ. До відомих супресорів пухлин належать TP53, BRCA1, BRCA2, PTEN та RB1.

Згідно з класичною «гіпотезою двох ударів», обидві алелі гена-супресора пухлин зазвичай мають бути інактивовані через мутацію, делецію або епігенетичне сайленсингування, щоб сприяти розвитку раку. На відміну від онкогенів, які стають гіперактивними через поодинокі мутації з набуттям функції, супресори пухлин сприяють малігнізації через механізм втрати функції, роблячи клітини вразливими до неконтрольованого поділу.

Виявлення мутацій у генах-супресорах пухлин має вирішальне значення як для оцінки ризику спадкового раку, так і для вибору специфічного лікування. Наявність успадкованої мутації в таких генах, як BRCA1 або BRCA2, суттєво підвищує індивідуальний ризик розвитку раку впродовж життя, спонукаючи до спеціального скринінгу або профілактичних втручань. Крім того, виявлення цих змін дозволяє спрямовувати застосування таргетної терапії, розробленої для використання втрачених пухлиною шляхів репарації.

Статус супресорів пухлин оцінюють за допомогою геномного секвенування крові або слини (для спадкових гермінальних мутацій) чи пухлинної тканини (для набутих соматичних змін). Панелі секвенування наступного покоління, секвенування за Сенгером та мультиплексна ампліфікація лігованих зондів (MLPA) виявляють точкові мутації, зсуви рамки зчитування та великі хромосомні делеції.

Інактивація генів-супресорів пухлин спостерігається практично при всіх видах раку. TP53 мутує у понад половині всіх злоякісних новоутворень людини. Втрата функцій BRCA1 і BRCA2 характерна для спадкового раку молочної залози, яєчників, простати та підшлункової залози. Втрата RB1 має центральне значення при ретинобластомі та дрібноклітинному раку легень, тоді як порушення в гені PTEN часто зустрічаються при раку ендометрія, передміхурової залози та гліобластомі.

Оскільки безпосереднє відновлення втраченої функції гена є складним завданням, сучасна терапія використовує вразливості, створені їхньою відсутністю — концепція, відома як синтетична летальність. Наприклад, пухлини з неактивними генами-супресорами BRCA1 або BRCA2 цілковито залежать від альтернативних шляхів репарації ДНК, що робить їх винятково чутливими до інгібіторів полі-(АДФ-рибоза)-полімерази (PARP inhibitors).