Мутация KRAS — ключевой генетический переключатель роста опухоли

Ген KRAS относится к семейству онкогенов RAS. В здоровых тканях белок KRAS работает подобно выключателю: он кратковременно активируется в ответ на внешние ростовые сигналы, запускает процесс деления клетки и затем быстро выключается. Такая четкая регуляция гарантирует, что ткани растут и обновляются исключительно тогда, когда это действительно необходимо.

Когда в гене KRAS происходит соматическая мутация (чаще всего в кодонах 12, 13 или 61), получающийся белок теряет способность переходить в неактивную форму. Этот постоянный сигнал «включено» стимулирует каскад внутренних путей, таких как MAPK/ERK, подстегивая неконтролируемое размножение опухолевых клеток, поддерживая их выживание и блокируя механизм естественной программируемой гибели (апоптоз).

Тестирование на мутации гена KRAS — фундаментальный компонент современной прецизионной медицины. При таких заболеваниях, как колоректальный рак, обнаружение мутации KRAS прямо указывает на то, что терапия антителами, блокирующими расположенный выше рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), будет неэффективной, что позволяет избавить пациента от ненужного лечения и лишней токсичности. Кроме того, революционные научные открытия последних лет позволили создать принципиально новые таргетные препараты, способные избирательно отключать определенные мутантные формы KRAS.

Мутационный статус KRAS определяется с помощью молекулярно-генетического анализа образца опухоли, полученного при биопсии или хирургической операции, с использованием секвенирования следующего поколения (NGS) или полимеразной цепной реакции (ПЦР). В ряде ситуаций анализ циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) в плазме крови (так называемая жидкостная биопсия) позволяет обнаружить мутации KRAS без повторного инвазивного забора ткани.

Мутации KRAS входят в число наиболее частых геномных драйверов онкогенеза. Они выявляются приблизительно в 90% случаев аденокарциномы поджелудочной железы, в 40–50% опухолей при колоректальном раке и примерно в 25–30% случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ, преимущественно аденокарциномы). Они также с меньшей частотой встречаются при раке яичников и эндометрия.

На протяжении десятилетий KRAS считался мишенью, «недоступной для лекарств», однако сегодня созданы ингибиторы нового поколения. Прямые ингибиторы KRAS G12C (такие как sotorasib и adagrasib) одобрены для лечения распространенного НМРЛ и активно изучаются при колоректальном раке. Напротив, при метастатическом раке толстой кишки мутированный ген KRAS делает терапию анти-EGFR моноклональными антителами (такими как cetuximab или panitumumab) неэффективной.