Рак сечового міхура: симптоми, діагностика, стадіювання та лікування

Сечовий міхур — це порожнистий м'язовий орган кулястої форми, розташований у ділянці малого таза. Його основна фізіологічна функція полягає в накопиченні сечі, що утворюється нирками, перед її виведенням з організму через сечівник (уретру). Зсередини сечовий міхур вистелений спеціалізованим шаром перехідних клітин — уротелієм. Ця тканина вирізняється високою еластичністю та стійкістю до дії хімічних токсинів і продуктів обміну речовин, які фільтруються нирками. Рак сечового міхура розвивається тоді, коли в клітинах уротелію виникають генетичні мутації, що призводять до їхнього неконтрольованого поділу, втрати здатності до запрограмованої клітинної загибелі та поступового формування пухлини.

Понад 90% випадків раку сечового міхура класифікують як уротеліальну карциному (історична назва — перехідноклітинний рак). На початкових етапах пухлина може рости у вигляді невеликого сосочкоподібного (папілярного) утворення, що виступає в просвіт сечового міхура, або плоского високозлоякісного агресивного ураження — карциноми in situ (CIS). Якщо пухлина біологічно агресивна або залишається без лікування, злоякісні клітини проростають крізь базальну мембрану в глибші шари стінки сечового міхура, уражаючи підлеглу сполучну тканину та товстий м'язовий шар, відомий як власна м'язова оболонка (muscularis propria).

Критично важливим етапом у розумінні природи захворювання є з'ясування того, чи поширилася пухлина на цей глибокий м'язовий шар. Новоутворення, обмежені уротелієм або поверхневою сполучною тканиною (власною пластинкою), відносять до не-м'язово-інвазивного раку сечового міхура (NMIBC). Пухлини, які проростають у muscularis propria, визначають як м'язово-інвазивний рак сечового міхура (MIBC). Ця біологічна межа визначає не лише схильність злоякісних клітин до поширення лімфатичними та кровоносними судинами в інші органи, але й лежить в основі вибору всієї подальшої лікувальної тактики.

Для пацієнта та його близьких діагноз «рак сечового міхура» означає початок спільного, ретельно спланованого медичного шляху. На початковому етапі ви тісно співпрацюватимете з урологами, медичними сестрами спеціалізованого профілю та онкологами, які проведуть поглиблене обстеження для встановлення точних характеристик вашої пухлини. Ймовірно, вам знадобиться пройти такі процедури, як цистоскопія та інструментальні методи візуалізації, що дадуть чітку інформацію для формування індивідуальної програми лікування.

У довгостроковій перспективі життя з цим діагнозом нерідко вимагає звикання до графіків регулярного контролю, а в окремих випадках — адаптації до змін у сечовипусканні або зміненої анатомії сечовивідних шляхів. Хоча необхідність внутрішньоміхурових інстиляцій, операцій на малому тазі чи системної терапії може викликати занепокоєння, сучасна онкологія приділяє величезну увагу підтримувальній терапії, контролю симптомів та функціональній реабілітації. Ви не залишитеся наодинці з цими викликами: мультидисциплінарна команда фахівців працює для того, щоб підтримати вашу фізичну незалежність та психологічний комфорт на кожному етапі допомоги.

Головним і найхарактернішим симптомом раку сечового міхура є гематурія — поява крові в сечі. Приблизно у 80–90% випадків спостерігається макрогематурія (видима оком кров), через яку сеча набуває рожевого, яскраво-червоного або темно-коричневого відтінку (кольору чаю чи коли). Важливо зазначити, що така кровотеча зазвичай є безболісною та має хвилеподібний характер: вона може з'явитися лише на один день, зникнути самостійно та знову повторитися через кілька тижнів або навіть місяців. Ця періодичність нерідко створює оманливе враження одужання, через що люди зволікають із візитом до лікаря. Мікрогематурія, коли кров непомітна неозброєним оком, але виявляється під час рутинного аналізу сечі тест-смужкою або в лабораторії, також може бути ранньою ознакою хвороби.

В інших пацієнтів виникають симптоми подразнення нижніх сечовивідних шляхів, які нагадують прояви звичайної інфекції сечовивідних шляхів або доброякісної гіперплазії передміхурової залози. До них належать раптові невідкладні позиви до сечовипускання (імперативні позиви), часті сечовипускання малими порціями (полакіурія), а також біль, різі чи дискомфорт під час сечовипускання (дизурія). Якщо курс антибіотикотерапії не приносить полегшення або бактеріологічний посів сечі залишається стерильним, потрібна обов'язкова консультація уролога.

При більш поширеному, місцево-інвазивному або метастатичному процесі симптоматика залежить від локалізації ураження. Можуть з'являтися постійний тупий біль у ділянці таза, біль у попереку внаслідок здавлення пухлиною сечоводів та порушення відтоку сечі з нирок (гідронефроз), незрозуміла втрата маси тіла, виражена слабкість або біль у кістках. Будь-яка поява видимої крові в сечі є приводом для термінового медичного обстеження, оскільки раннє виявлення захворювання значно підвищує шанси на повне одужання.

На молекулярному рівні розвиток раку сечового міхура зумовлений поступовим накопиченням мутацій у ДНК клітин уротелію. Ці генетичні порушення розбалансовують процеси росту, поділу та природної загибелі клітин. Коли гени-супресори пухлинного росту (які в нормі блокують аномальний поділ) втрачають активність, а протоонкогени (що стимулюють ріст) стають патологічно активними, уротеліальні клітини починають безконтрольно ділитися, утворюючи пухлинний вузол.

Сечовий міхур особливо вразливий до впливу канцерогенів довкілля та шкідливих звичок. Нирки постійно профільтровують із кровотоку продукти обміну, залишки лікарських засобів і токсичні хімічні сполуки, скеровуючи їх до сечового міхура, де вони годинами накопичуються у високій концентрації перед виведенням. Тривалий і повторюваний контакт цих хімічних агентів із тонким уротелієм призводить до прямого поступового пошкодження структури клітинної ДНК, що з часом запускає процес злоякісного переродження.

Куріння тютюну — це беззаперечно провідний фактор ризику раку сечового міхура, якому можна запобігти; з ним пов'язано близько 50% усіх випадків захворювання. Тютюновий дим містить тисячі токсичних речовин, зокрема ароматичні аміни та поліциклічні ароматичні вуглеводні, які всмоктуються через легені в кров і згодом екскретуються нирками. У курців ризик розвитку раку сечового міхура в 3–4 рази вищий, ніж у тих, хто ніколи не курив. Хоча відмова від тютюнопаління не знижує цей ризик до нуля миттєво, вона суттєво зупиняє подальше накопичення пошкоджень ДНК і покращує довгостроковий прогноз.

Професійний контакт із промисловими хімікатами є другим за значенням фактором ризику і спричиняє приблизно 5–10% випадків. Працівники, які контактували або контактують з ароматичними амінами, поліциклічними вуглеводнями, певними барвниками, фарбами, гумою, продукцією текстильної чи шкіряної промисловості, мають підвищену небезпеку захворювання. До інших факторів належать хронічне запалення сечовивідних шляхів через постійне використання сечових катетерів або неліковані конкременти в сечовому міхурі, перенесена в минулому променева терапія на органи малого таза, лікування деякими цитостатиками (зокрема cyclophosphamide), а також хронічне паразитарне захворювання — шистосомоз (спричинене Schistosoma haematobium) в ендемічних регіонах. Важливим фактором є також вік: переважна більшість випадків діагностується у людей, старших за 55 років, при цьому чоловіки хворіють приблизно в 3–4 рази частіше за жінок.

Діагностичний пошук при підозрі на рак сечового міхура розпочинається з детального збору анамнезу, фізикального обстеження та неінвазивних тестів. Зазвичай виконують загальний аналіз сечі для підтвердження наявності еритроцитів та виключення гострої бактеріальної інфекції. Часто проводиться цитологічне дослідження сечі: під час цього аналізу патоморфолог досліджує під мікроскопом злущені клітини, присутні в сечі, шукаючи ознаки високозлоякісного процесу (хоча негативний результат не виключає пухлин низького ступеня злоякісності).

«Золотим стандартом» діагностики є цистоскопія. Під час гнучкої цистоскопії уролог вводить тонкий, еластичний інструмент з оптичною системою через уретру в порожнину сечового міхура після місцевого знеболення спеціальним гелем. Ця маніпуляція дозволяє безпосередньо оглянути всю внутрішню поверхню сечового міхура й у режимі реального часу виявити сосочкові утворення, підозрілі плоскі ділянки чи зміни слизової. Для кращої візуалізації ледь помітних плоских ділянок, таких як карцинома in situ, можуть застосовуватися сучасні методики: фотодинамічна діагностика (цистоскопія в синьому світлі) або візуалізація у вузькому спектрі світла (NBI).

Якщо виявлено патологічні зміни, пацієнту призначають процедуру під назвою трансуретральна резекція пухлини сечового міхура (TURBT), яку проводять під загальною або спінальною анестезією. Під час TURBT через уретру вводиться спеціальний жорсткий інструмент (резектоскоп) для хірургічного видалення видимої пухлини разом із фрагментом підлеглого м'язового шару стінки органа. Гістологічне дослідження цього матеріалу є вирішальним: воно встановлює точний гістологічний тип, ступінь злоякісності пухлини і, що найважливіше, дає чітку відповідь, чи проростає рак у muscularis propria.

Стадіювання описує анатомічну поширеність пухлинного процесу та слугує основою для вибору терапевтичної тактики. Рак сечового міхура класифікують за міжнародною системою TNM, де категорія «T» вказує на глибину проростання первинної пухлини, «N» — на наявність ураження регіонарних лімфатичних вузлів, а «M» — на наявність віддалених метастазів в інших органах (наприклад, у кістках, печінці чи легенях).

Оцінка категорії пухлини (T) у сечовому міхурі є надзвичайно детальною. До не-м'язово-інвазивних стадій належать: Ta (неінвазивна папілярна пухлина, обмежена виключно уротелієм), Tis або CIS (карцинома in situ — плоска агресивна високозлоякісна пухлина в межах уротелію) та T1 (пухлина проростає крізь базальну мембрану у субепітеліальну сполучну тканину/власну пластинку, але ще не досягає м'язового шару). М'язово-інвазивні стадії починаються з T2 (пухлина вростає у muscularis propria), переходять у T3 (пухлина проростає крізь м'яз у навколишню навколоміхурову клітковину) та досягають T4 (пухлина поширюється на сусідні структури, такі як передміхурова залоза, матка, піхва або стінка таза).

Для завершення стадіювання у пацієнтів із високим ризиком або м'язово-інвазивним процесом проводять променеву візуалізацію. Зазвичай це комп'ютерна томографія (КТ) органів грудної клітки, черевної порожнини та таза з контрастуванням або магнітно-резонансна томографія (МРТ) за спеціальними мультипараметричними протоколами оцінки сечового міхура (VI-RADS). Ці методи дозволяють перевірити, чи збільшені тазові лімфатичні вузли (від N1 до N3), і виключити наявність віддалених метастазів (M1), що допомагає мультидисциплінарній команді сформувати чіткий і точний план лікування.

Окрім визначення гістологічного ступеня диференціювання та стадії за TNM, сучасна онкологія все частіше спирається на молекулярне й геномне тестування біомаркерів. Стандартне патоморфологічне дослідження визначає ступінь злоякісності (низький — low grade, або високий — high grade) та виявляє варіантні гістологічні форми (наприклад, мікропапілярну, нестовану або нейроендокринну диференціацію), які вирізняються більшою агресивністю та вимагають корекції плану лікування.

При місцево-поширеному та метастатичному уротеліальному раку незамінним стало комплексне геномне профілювання (CGP) або секвенування нового покоління (NGS). Дослідження пухлинної тканини або циркулюючої пухлинної ДНК (ctDNA) на наявність порушень у рецепторах фактора росту фібробластів (FGFR) — зокрема мутацій або злиттів генів FGFR2 або FGFR3 — дає змогу виявити пацієнтів, яким показані таргетні інгібітори тирозинкіназ FGFR. Такі геномні порушення зустрічаються приблизно у 15–20% випадків поширеної уротеліальної карциноми та сягають до 50% і більше при ранніх пухлинах низького ступеня злоякісності.

Крім того, лікарі досліджують біомаркери чутливості до імунотерапії. Експресію ліганду програмованої клітинної загибелі 1 (PD-L1) іноді оцінюють за допомогою імуногістохімії на пухлинних та імунних клітинах, що допомагає у прийнятті рішень щодо системної імунотерапії за певних клінічних показань. Перспективним методом є аналіз ctDNA у зразках крові: він стрімко розвивається як високочутливий молекулярний інструмент для виявлення мінімальної залишкової хвороби (MRD) після операції, дозволяючи передбачити рецидив задовго до того, як його можна буде побачити на звичайній КТ.

Рак сечового міхура охоплює кілька гістологічних типів відповідно до того, які саме клітини сечовивідних шляхів зазнали злоякісного переродження. Уротеліальна карцинома (перехідноклітинний рак) становить приблизно 90–95% усіх діагностованих випадків у країнах Заходу. Вона може мати різні варіантні гістологічні форми, такі як мікропапілярна, плазмоцитоїдна, нестована або саркоматоїдна. Ці варіанти зазвичай протікають агресивніше, ніж класична уротеліальна карцинома, і часто вимагають раннього радикального лікування замість консервативних внутрішньоміхурових процедур.

Неуротеліальні форми раку сечового міхура трапляються значно рідше — менш ніж у 5–10% випадків. Плоскоклітинний рак становить близько 2–5% випадків у західних популяціях, проте значно частіше реєструється в регіонах Близького Сходу та Африки, де поширений хронічний сечостатевий шистосомоз. Аденокарцинома складає приблизно 1–2% пухлин сечового міхура і розвивається із залозистих структур або залишків урахуса (сечової протоки). Нарешті, дрібноклітинний нейроендокринний рак сечового міхура є вкрай рідкісним і агресивним підтипом; тактика його лікування подібна до лікування дрібноклітинного раку легень і спирається на раннє застосування системних режимів хіміотерапії.

Тактика лікування суворо залежить від того, чи є пухлина не-м'язово-інвазивною (NMIBC), м'язово-інвазивною (MIBC) чи метастатичною. При NMIBC низького ризику зазвичай достатньо повного видалення пухлини методом TURBT із подальшою одноразовою негайною інстиляцією внутрішньоміхурової хіміотерапії (наприклад, mitomycin C) безпосередньо в сечовий міхур. При NMIBC проміжного та високого ризику пацієнтам призначають кількатижневий індукційний курс внутрішньоміхурового введення вакцини Bacillus Calmette-Guérin (BCG) — ослабленого живого штаму мікобактерій. BCG викликає виражену локальну імунну відповідь у слизовій оболонці міхура, яка знищує залишкові мікроскопічні пухлинні клітини, суттєво зменшуючи ризик рецидиву та прогресування. Підтримувальні цикли BCG нерідко продовжують протягом 1–3 років.

Якщо рак проростає у muscularis propria (MIBC), необхідне термінове радикальне місцеве лікування для запобігання фатальному системному поширенню. Класичним стандартом є неоад'ювантна хіміотерапія на основі цисплатину (наприклад, gemcitabine у комбінації з cisplatin) із подальшою радикальною цистектомією. У чоловіків радикальна цистектомія передбачає видалення сечового міхура, передміхурової залози та сім'яних пухирців; у жінок зазвичай видаляють сечовий міхур, матку, яєчники та передню стінку піхви; операція обов'язково супроводжується розширеною двобічною тазовою лімфодисекцією. Після цього формують шлях для відведення сечі (деривацію), найчастіше — операцію за Брікером / ілеокондуїт (виведення сечі через виділений сегмент клубової кишки на передню черевну стінку у вигляді стоми з калоприймачем/сечоприймачем) або ортотопічний неоцистис / штучний сечовий міхур (створення внутрішнього резервуара з ділянки кишки, який підшивають до уретри, що дозволяє мочитися природним шляхом).

Не менш ефективною альтернативою радикальній цистектомії для ретельно відібраних пацієнтів є органозбережна тримодальна терапія (TMT). Вона складається з максимально повної TURBT для видалення всієї видимої частини пухлини з наступною одночасною радіосенсибілізувальною хіміотерапією (наприклад, низькими дозами cisplatin або 5-fluorouracil у поєднанні з mitomycin) та дистанційною променевою терапією на ділянку сечового міхура й тазових лімфовузлів. TMT дозволяє приблизно 70–80% пацієнтів, які завершили курс, зберегти власний функціонуючий сечовий міхур без шкоди для загальної виживаності, залишаючи рятівну цистектомію в резерві лише на випадок рецидиву.

При місцево-поширеному нерезектабельному або метастатичному раку сечового міхура підходи до системної терапії зазнали кардинальних змін. Якщо раніше стандартом була хіміотерапія препаратами платини, то сучасна практика першої лінії все частіше базується на поєднанні препарату enfortumab vedotin (кон'югат антитіло-препарат, націлений на білок Nectin-4, який доставляє потужний цитотоксичний агент безпосередньо в пухлинну клітину) та pembrolizumab (інгібітор контрольних точок PD-1). Ця комбінація продемонструвала безпрецедентні переваги у виживаності порівняно зі стандартною платиновмісною хіміотерапією в міжнародних клінічних дослідженнях. Для пацієнтів, чиї пухлини мають відповідні генетичні зміни у гені FGFR3 і в яких хвороба прогресує після хіміо- та імунотерапії, важливою прецизійною опцією є пероральні таргетні інгібітори, такі як erdafitinib.

Участь у клінічних дослідженнях залишається вкрай важливим напрямком допомоги на всіх стадіях раку сечового міхура. Вони відкривають доступ до найсучасніших методів лікування, включаючи інноваційні кон'югати антитіло-препарат, нове покоління внутрішньоміхурової генної терапії та комбінації імунопрепаратів. Пацієнтам варто обговорити можливість участі в таких програмах зі своїм онкологом, оскільки наукові дослідження постійно змінюють клінічні стандарти та пропонують перспективні варіанти, коли стандартні лінії терапії вичерпано.

Показники виживаності при раку сечового міхура значною мірою залежать від стадії та ступеня злоякісності пухлини на момент первинного встановлення діагнозу, а також від загального фізичного стану пацієнта та його відповіді на терапію. Для людей із локалізованим не-м'язово-інвазивним раком сечового міхура довгостроковий прогноз зазвичай дуже сприятливий: показники 5-річної відносної виживаності часто перевищують 80–90%. Проте ці пацієнти мають довічний ризик виникнення рецидиву, який може сягати 50–70%, що підкреслює життєву важливість неухильного дотримання графіка цистоскопічного контролю.

Для пацієнтів із м'язово-інвазивним раком сечового міхура без віддалених метастазів 5-річна виживаність становить орієнтовно від 40% до 70% залежно від глибини проростання в стінку, стану регіонарних лімфовузлів та проведення оптимального мультимодального лікування (неоад'ювантної хіміотерапії з операцією або тримодальної терапії). При метастатичному процесі історична 5-річна виживаність на тлі стандартної хіміотерапії становила лише 5–8%. Однак новітні терапевтичні схеми — передусім впровадження комбінації enfortumab vedotin з pembrolizumab — відчутно змінюють цю статистику, забезпечуючи довший період без прогресування та суттєве подовження загальної тривалості життя. Важливо пам'ятати, що наведені статистичні показники є узагальненими даними попередніх років; ваш індивідуальний прогноз залежить від стану здоров'я, молекулярного профілю пухлини та відповіді на сучасне лікування.