Рак ендометрія: симптоми, діагностика та сучасне лікування

Матка — це грушоподібний орган малого таза, в якому під час вагітності розвивається плід. Вона складається з двох основних шарів: міометрія — зовнішньої м'язової оболонки, що забезпечує маткові скорочення, та ендометрія — спеціалізованого внутрішнього клітинного шару. Під впливом циклічних репродуктивних гормонів (естрогену та прогестерону) ендометрій щомісяця потовщується, готуючись до можливої вагітності, і відторгається під час менструації, якщо запліднення не відбулося. Рак ендометрія починається тоді, коли епітеліальні клітини цієї внутрішньої оболонки набувають генетичних мутацій, які спричиняють їхнє неконтрольоване розмноження та утворення пухлини.

Рак ендометрія з медичної точки зору істотно відрізняється від саркоми матки. У той час як саркоми матки розвиваються зі сполучної тканини або гладких м'язів міометрія і зустрічаються відносно рідко, карциноми ендометрія становлять понад 90% усіх злоякісних новоутворень матки. Історично ці пухлини розділяли за їхнім мікроскопічним виглядом на дві групи: тип I (високодиференційовані ендометріоїдні пухлини, зазвичай зумовлені надлишком естрогену) та тип II (низькодиференційовані неендометріоїдні пухлини, такі як серозні або світлоклітинні карциноми, що мають агресивніший перебіг). Хоча гістологічна оцінка залишається важливою, сьогодні в онкології пухлини класифікують передусім за їхніми специфічними генетичними та молекулярними характеристиками.

Оскільки ендометрій надзвичайно чутливий до фізіологічних сигналів організму та легко відторгає клітини, злоякісні новоутворення ендометрія зазвичай викликають помітні симптоми на ранніх етапах. Коли пухлинні клітини порушують нормальну структуру слизової оболонки, крихкі мікросудини руйнуються, що призводить до виникнення кровотеч на початкових стадіях. Ця біологічна особливість робить рак ендометрія однією з небагатьох внутрішніх пухлин, які регулярно заявляють про себе виразними візуальними сигналами задовго до розповсюдження на сусідні структури чи віддалені органи.

Якщо у вас або у вашої близької людини діагностували рак ендометрія, важливо пам'ятати, що переважна більшість випадків виявляється на ранній стадії, яка чудово піддається контролю та лікуванню. Почути слово «рак» завжди важко і страшно, проте рак ендометрія на ранній стадії має один із найсприятливіших прогнозів серед усіх солідних пухлин. У багатьох випадках проведення повноцінної малоінвазивної операції забезпечує як точне стадіювання, так і повне позбавлення від пухлини.

Навіть у ситуаціях, коли хвороба проросла глибше в м'язову стінку матки, поширилася на сусідні лімфатичні вузли або повернулася після первинного лікування, спектр доступних терапевтичних можливостей за останні роки суттєво розширився. Впровадження імунотерапії, сучасних технологій променевої терапії, що максимально захищають здорові тканини кишківника та сечового міхура, а також лікування на основі біомаркерів роблять терапію набагато точнішою та ефективнішою, ніж ще п'ять років тому. Вашим лікуванням опікуватиметься мультидисциплінарна команда спеціалістів — онкогінекологи, клінічні онкологи, радіаційні онкологи та спеціалізовані медсестри, — які адаптують кожен етап допомоги до стану вашого здоров'я та біологічних характеристик пухлини.

Основним і найчастішим симптомом раку ендометрія є аномальна вагінальна кровотеча, яка спостерігається приблизно у 90% пацієнток. Для жінок у постменопаузі (тобто після відсутності менструацій протягом дванадцяти місяців поспіль) будь-які вагінальні кровотечі, кров'янисті або рожево-коричневі мажучі виділення вважаються патологією. Важливо розуміти, що постменопаузальна кровотеча ніколи не є нормальною ознакою старіння. Хоча більшість таких епізодів спричинені доброякісними змінами (атрофією піхви, поліпами шийки матки або потоншенням ендометрія), термінова медична оцінка є обов'язковою для виключення раку ендометрія.

У жінок репродуктивного віку або в період перименопаузального переходу виявити аномальні кровотечі дещо складніше через природну нерегулярність циклу. Проте тривожними симптомами вважаються міжменструальні кровотечі, надзвичайно рясні чи тривалі менструації (менорагія), а також поява кров'янистих виділень після статевого акту. Будь-які стійкі відхилення від звичного менструального графіка потребують ретельного огляду сімейним лікарем або гінекологом.

Рідше рак ендометрія може проявлятися симптомами, не пов'язаними з кровотечею, особливо на пізніх стадіях або в літніх пацієнток зі стенозом (звуженням чи зарощенням) цервікального каналу, що перешкоджає відтоку крові. У таких випадках жінки можуть помічати постійні водянисті виділення або виділення з неприємним запахом. Також можливі невиразний дискомфорт у ділянці малого таза, відчуття тиску внизу живота, біль під час статевого акту, безпричинна втрата маси тіла або порушення сечовипускання та дефекації. Якщо ви відчуваєте постійний тазовий біль чи помітили незвичні водянисті виділення, не чекайте появи кровотечі — зверніться до лікаря.

На найглибшому біологічному рівні рак ендометрія починається тоді, коли в ДНК епітеліальних клітин ендометрія виникають мутації. Ці генетичні помилки вимикають нормальні механізми, які контролюють поділ, ріст і природну загибель клітин (апоптоз). Унаслідок неконтрольованого розмноження аномальні клітини формують пухлинну масу, яка може проростати в підлеглий м'язовий шар матки (міометрій), проникати в лімфатичні судини та поширюватися в регіонарні лімфовузли або віддалені органи.

Головним рушійним чинником більшості випадків раку ендометрія є дисбаланс між жіночими статевими гормонами естрогеном і прогестероном — стан, який часто називають надлишком некомпенсованого естрогену. Естроген слугує потужним стимулом до росту, змушуючи клітини ендометрія ділитися. Прогестерон, навпаки, діє як природна противага: він гальмує надмірний поділ, сприяє дозріванню тканинних структур і готує ендометрій до відторгнення. Якщо рівень естрогену залишається стабільно високим без достатнього впливу прогестерону, ендометрій постійно надмірно стимулюється, що спочатку призводить до гіперплазії ендометрія (його патологічного потовщення), а в деяких випадках — до злоякісної трансформації.

Низка клінічних і демографічних факторів здатна підвищувати індивідуальний ризик розвитку раку ендометрія, переважно через тривалу дію естрогенів. Ожиріння є найвагомішим модифікованим фактором ризику: жирова тканина містить фермент ароматазу, який перетворює циркулюючі андрогени на естрогени, підтримуючи безперервну гормональну стимуляцію. До інших гормональних факторів належать ранній початок менструацій (менархе до 12 років), пізнє настання менопаузи (після 55 років), відсутність пологів в анамнезі (нуліпаритет), а також стани з хронічною відсутністю овуляції, такі як синдром полікістозних яєчників (PCOS). Застосування замісної гормональної терапії (ЗГТ) лише естрогенами без додавання прогестагену для захисту слизової оболонки матки несе суттєвий ризик, тому жінкам зі збереженою маткою призначають виключно комбіновану ЗГТ.

До негормональних факторів ризику належать вік (більшість випадків діагностується у віці від 60 до 75 років) та медичний анамнез. Препарат tamoxifen, таргетний антиестрогенний засіб, що широко застосовується для лікування та профілактики рецидивів раку молочної залози, блокує естроген у тканинах молочної залози, проте в матці діє як слабкий стимулятор естрогенових рецепторів, дещо підвищуючи ризик змін в ендометрії. Крім того, близько 3–5% усіх випадків раку ендометрія є наслідком спадкових синдромів, передусім синдрому Лінча. Особи з мутаціями в генах репарації неспарених основ ДНК мають кумулятивний пожиттєвий ризик розвитку раку ендометрія, що сягає 40–60%, причому захворювання в них часто виникає в значно молодшому віці, ніж у загальній популяції.

Діагностичний пошук при підозрі на рак ендометрія зазвичай починається на рівні первинної ланки з подальшим швидким скеруванням до спеціалізованого гінекологічного відділення за маршрутом термінової онкодіагностики. Первинним методом об'єктивного обстеження зазвичай є трансвагінальне ультразвукове дослідження (ТВУЗД). Під час цієї неінвазивної процедури ультразвуковий датчик обережно вводиться у піхву, що дає змогу лікарю отримати чітке зображення органів малого таза. Основним критерієм оцінки є товщина ендометрія: у жінок у постменопаузі за відсутності кровотеч слизова оболонка має бути тонкою, як папір. Якщо товщина ендометрія перевищує 4 міліметри у жінки в постменопаузі з кровотечею, це є прямим показанням до біопсії тканин.

Гістологічне дослідження зразка тканини є наріжним каменем встановлення діагнозу. Найчастіше його проводять амбулаторно шляхом пайпель-біопсії за допомогою тонкої гнучкої пластикової аспіраційної трубочки (Pipelle). Лікар проводить інструмент через цервікальний канал у порожнину матки та аспірує мікроскопічні фрагменти ендометрія. Хоча ця маніпуляція може викликати короткочасні маткові спазми, схожі на гострий менструальний біль, вона не потребує загального наркозу і триває лічені хвилини. Проте, якщо отриманої тканини недостатньо, якщо цервікальний канал непрохідний або за даними УЗД підозрюється локальна патологія (наприклад, поліп), необхідна пряма візуалізація порожнини матки.

У таких випадках проводять гістероскопію з прицільною біопсією або вишкрібанням. Гістероскоп — тонкий оптичний інструмент із підсвічуванням і відеокамерою — вводять через піхву та шийку в матку, яку делікатно розширюють стерильним розчином. Це дозволяє гінекологу ретельно оглянути всю порожнину ендометрія, виявити підозрілі ділянки та під візуальним контролем прицільно взяти фрагменти тканини. Гістероскопія може проводитися амбулаторно під місцевим знеболенням або в умовах стаціонару одного дня під короткочасним внутрішньовенним наркозом, гарантуючи надійну гістологічну верифікацію.

Стадіювання відображає поширеність пухлинного процесу в організмі, що є ключовою основою для прогнозування та вибору подальшої тактики лікування. Рак ендометрія стадіюється хірургічно: остаточна стадія встановлюється лише після того, як видалені матка, маткові труби, яєчники та відповідні лімфатичні вузли будуть детально досліджені лікарем-патологом. Стадіювання здійснюється за єдиною міжнародною системою Міжнародної федерації акушерства та гінекології (FIGO), яка була значно оновлена у 2023 році, об'єднавши анатомічну поширеність із сучасними молекулярно-біологічними критеріями.

З анатомічної точки зору захворювання поділяють на чотири основні стадії. При стадії I (Stage I) злоякісний процес обмежений виключно тілом матки. Вона поділяється на підстадію IA, коли пухлина знаходиться в межах ендометрія або проростає менше ніж на половину товщини міометрія, та IB, коли інвазія сягає половини або більше глибини міометрія. При стадії II (Stage II) пухлина переходить на строму шийки матки, але не виходить за межі органа. При стадії III (Stage III) виникає регіонарне поширення: пухлина може проростати серозну оболонку матки, залучати маткові труби чи яєчники (Stage IIIA); поширюватися на піхву або параметральну клітковину навколо матки (Stage IIIB); або уражати регіонарні тазові чи парааортальні лімфатичні вузли (Stage IIIC).

Стадія IV (Stage IV) відповідає місцево-поширеному або віддаленому метастатичному процесу. При стадії IVA пухлина вростає в слизову оболонку сечового міхура або прямої кишки. При стадії IVB пухлинні клітини з потоком крові або лімфи потрапляють у віддалені органи, такі як печінка, легені, кістки або віддалені внутрішньочеревні лімфовузли у великому чепці. Важливо зазначити, що оновлена класифікація FIGO 2023 року безпосередньо інтегрує гістологічний тип і молекулярні підгрупи у визначення стадії, завдяки чому біологічна сприятливість чи агресивність пухлини впливає на остаточну категорію стадії.

Дослідження біомаркерів і молекулярне тестування докорінно змінили підходи до лікування раку ендометрія, остаточно закріпивши принципи прецизійної медицини в клінічній практиці. Сьогодні кожен зразок пухлини ендометрія після встановлення діагнозу має проходити молекулярне профілювання для визначення однієї з чотирьох геномних груп, які спочатку були виділені проєктом The Cancer Genome Atlas (TCGA). Перша група — пухлини з ультрамутацією в гені POLE, які мають патогенні зміни в екзонуклеазному домені POLE; попри те що під мікроскопом ці клітини виглядають вкрай атиповими, вони спричиняють потужну імунну відповідь і мають надзвичайно сприятливий прогноз із мінімальним ризиком рецидиву. Друга група — пухлини з дефіцитом репарації неспарених основ (dMMR) або високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H), у яких втрачено функцію білків репарації ДНК; вони становлять близько 25–30% випадків і вирізняються винятковою чутливістю до сучасних імунопрепаратів.

Третя група — пухлини з аномальним p53 (p53abn) або високим рівнем копійності ДНК, які становлять приблизно 15% випадків і включають більшість серозних карцином; вони демонструють аберантну експресію білка p53 при імуногістохімічному дослідженні, поводяться агресивно і зазвичай потребують комплексного інтенсивного лікування. Четверта група позначається як пухлини без специфічного молекулярного профілю (NSMP) або з низькою копійністю ДНК, що охоплює близько 50% пацієнтів; здебільшого це ендометріоїдні карциноми низького або проміжного ступеня злоякісності, які часто мають високий рівень рецепторів естрогену та прогестерону і характеризуються проміжним прогнозом.

Окрім вибору лікувальної тактики, тестування білків репарації неспарених основ (MLH1, MSH2, MSH6 і PMS2) є методом обов'язкового універсального скринінгу на синдром Лінча. Якщо в пухлині ендометрія виявляється втрата білка MLH1, додатково проводиться тест на гіперметилювання промотора гена MLH1, щоб розмежувати ненаслідкові епігенетичні зміни від спадкових мутацій. У разі відсутності білків MSH2, MSH6 чи PMS2 або якщо втрата MLH1 не пов'язана з метилюванням, пацієнтку негайно скеровують на медико-генетичне консультування та молекулярно-генетичне тестування мутацій зародкової лінії. Своєчасна діагностика синдрому Лінча дає змогу спланувати індивідуальний онкоскринінг і профілактичні заходи як для самої пацієнтки, так і для її кровних родичів.

Карциноми ендометрія гістологічно різноманітні, тому точне визначення варіанта пухлини під мікроскопом залишається критично важливим доповненням до молекулярного профілю. Найпоширенішим гістологічним підтипом є ендометріоїдна аденокарцинома, на яку припадає близько 75–80% усіх випадків. Ендометріоїдні пухлини зазвичай формують залозисті структури, схожі на нормальний ендометрій, нерідко пов'язані з надлишком естрогенів і поділяються за ступенем злоякісності від Grade 1 до Grade 3 залежно від архітектурної складності та частки солідного компонента. Пухлини Grade 1 та 2 належать до низького ступеня злоякісності та мають чудовий прогноз, тоді як Grade 3 характеризуються більш агресивним перебігом.

Неендометріоїдні карциноми зустрічаються рідше, але мають важливе клінічне значення через виражену здатність до швидкої локальної інвазії та віддаленого метастазування. Серозна карцинома ендометрія становить близько 10% випадків, нерідко виникає в жінок літнього віку на тлі атрофічного ендометрія і характеризується вираженою клітинною атипією, глибоким проростанням у міометрій і частими мутаціями гена p53. Світлоклітинна карцинома — ще один рідкісний високозлоякісний варіант, що зустрічається у 2–3% випадків. Карциносаркома, яку раніше класифікували як злоякісну змішану мюллерівську пухлину, сьогодні визнана вкрай агресивною дедиференційованою формою карциноми ендометрія, що містить як епітеліальні, так і мезенхімальні пухлинні елементи. Розуміння цих гістологічних та молекулярних відмінностей дозволяє онкологам передбачати перебіг хвороби та складати оптимальний план терапії.

Основним методом лікування раку ендометрія є хірургічне втручання, яке є одночасно і точною діагностичною процедурою для стадіювання, і головним етапом радикального лікування. Для більшості пацієнток із локалізованими формами хвороби стандартом операції є тотальна лапароскопічна або роботизована гістеректомія (видалення матки з шийкою) з двобічною сальпінгоофоректомією (видаленням обох маткових труб і яєчників). Перевага віддається малоінвазивним технологіям через меншу крововтрату, нижчий ризик інфекцій, менш виражений біль після операції та значно швидше повернення до звичного життя порівняно з традиційною відкритою порожнинною операцією. Хірургічне стадіювання зазвичай доповнюється біопсією сторожових лімфатичних вузлів (SLN) з використанням флуоресцентного барвника індоціаніну зеленого (ICG), що дозволяє дослідити ключові лімфовузли та захистити пацієнтку від ризику розвитку лімфедеми нижніх кінцівок, характерного для тотальної тазової лімфодисекції.

Після операції мультидисциплінарний консиліум вивчає результати фінального гістологічного дослідження — ступінь диференціювання пухлини, глибину інвазії в міометрій, наявність лімфоваскулярної інвазії (LVSI) та молекулярний підтип — для визначення доцільності ад'ювантної терапії. При пухлинах стадії I низького ризику достатньо лише динамічного спостереження. При проміжному ризику нерідко рекомендується ад'ювантна променева терапія для знищення можливих мікроскопічних пухлинних клітин. Вона може включати вагінальну брахітерапію (коли джерело випромінювання поміщається безпосередньо у верхню частину піхви для опромінення купола з мінімальним впливом на сусідні органи) або дистанційну променеву терапію (EBRT), яка направляє промені на всю зону малого таза за наявності глибокої інвазії чи ураження лімфовузлів.

При захворюванні високого ризику на ранніх етапах, а також при стадіях III або IV системне лікування є обов'язковою складовою. Міжнародним стандартом хімієтерапії є схема із внутрішньовенним введенням препаратів carboplatin та paclitaxel щотритижні протягом приблизно шести циклів. Справжнім проривом останніх років стали масштабні світові клінічні дослідження, які переписали стандарти допомоги: додавання імунотерапії інгібіторами імунних контрольних точок (такими як dostarlimab або pembrolizumab) до препаратів carboplatin і paclitaxel із наступною підтримувальною моноімунотерапією суттєво подовжує виживаність без прогресування та загальну виживаність у пацієнток із поширеним або рецидивним раком ендометрія. Найбільш вражаючі та стійкі результати зафіксовані в пухлинах із дефіцитом системи репарації неспарених основ (dMMR).

Клінічні дослідження є цінною лікувальною опцією на різних етапах онкологічної допомоги при раку ендометрія. Участь у них — це не крок розпачу, а можливість отримати доступ до інноваційних концепцій лікування, таких як комбінації сучасних кон'югатів «антитіло-препарат» (ADC) з імунотерапією, програми зі зниження інтенсивності лікування для пухлин із мутацією POLE з метою уникнення опромінення або нові комбінації ендокринотерапії при гормоночутливих формах. Участь у таких випробуваннях дає змогу отримувати терапію препаратами нового покоління під пильним контролем провідних фахівців, одночасно роблячи внесок у розвиток медичної науки майбутнього.

Оцінюючи показники виживаності при раку ендометрія, важливо враховувати, що статистичні дані базуються на узагальнених історичних показниках популяції, тоді як прогноз конкретної людини залежить від загального стану здоров'я, гістологічних властивостей і молекулярного профілю пухлини. Загалом рак ендометрія має один із найсприятливіших прогнозів в онкогінекології, оскільки у переважної більшості жінок пухлину виявляють тоді, коли вона повністю обмежена тілом матки. При виявленні хвороби на локалізованій стадії I (Stage I) показник п'ятирічної відносної виживаності становить приблизно 90–95%, і багатьом пацієнткам після первинної операції не потрібне жодне додаткове лікування.

Якщо процес поширився на прилеглі тканини або регіонарні лімфатичні вузли (Stage III), п'ятирічна виживаність зазвичай коливається в межах 60–70%, що вимагає комбінованого підходу з поєднанням хірургії, променевої та системної терапії. Поширений метастатичний рак (Stage IV) ставить перед лікарями значно складніші завдання, і традиційні показники п'ятирічної виживаності для цієї стадії становлять від 15% до 25%. Проте ці статистичні дані минулих років ще не відображають у повній мірі успіхи найсучасніших методів лікування. Впровадження молекулярної стратифікації та широке застосування інгібіторів імунних контрольних точок докорінно змінюють результати у пацієнток із поширеним і рецидивним перебігом, подовжуючи тривалість життя та забезпечуючи тривалий контроль над хворобою.