Розуміння саркоми: типи, діагностика та спеціалізована допомога

Саркома — це загальний медичний термін для великої групи рідкісних злоякісних новоутворень, які беруть початок у сполучній та опорній системі організму. На відміну від карцином, які розвиваються в епітеліальних клітинах, що вистилають внутрішні органи та шкіру (наприклад, рак молочної залози, кишківника чи легень), саркоми походять із мезенхімальних клітин. Ці спеціалізовані клітини дають початок м'язам, жировій тканині, фіброзним структурам, глибоким кровоносним судинам, периферичним нервам, хрящам і кісткам. Як наслідок, саркома може виникнути практично в будь-якій частині тіла: від кінцівок і заочеревинного простору (глибокої зони позаду органів черевної порожнини) до тулуба, голови та шиї.

Клініцисти поділяють саркоми на дві основні групи: саркоми м'яких тканин і саркоми кісток. На саркоми м'яких тканин припадає приблизно 80–85 відсотків усіх діагностованих сарком. Вони охоплюють десятки підтипів, таких як ліпосаркоми (що виникають із жирової тканини), лейоміосаркоми (з гладких м'язів), недиференційовані плеоморфні саркоми та синовіальні саркоми. Саркоми кісток, які становлять решту 15–20 відсотків, включають злоякісні пухлини, що беруть початок безпосередньо в кістковій тканині; найчастіше це остеосаркома, хондросаркома та саркома Юїнга. Окремим, але біологічно спорідненим утворенням є гастроінтестинальна стромальна пухлина (GIST) — новоутворення зі сполучної тканини, що розвивається в стінках травного тракту.

Оскільки існує понад сімдесят різних гістологічних і молекулярних підтипів, немає двох абсолютно однакових сарком. Деякі підтипи ростуть повільно і рідко поширюються у віддалені органи, тоді як інші поводяться агресивно і мають високу схильність до метастазування через кров, найчастіше — в легені. Розуміння точної біологічної природи пухлини є першим і найважливішим кроком у розробці ефективної персоналізованої стратегії лікування.

Для вас і ваших близьких діагноз саркоми означає, що процес лікування має бути зваженим, послідовним і зосередженим у досвідченій клініці. Хоча ця новина природно викликає тривогу, важливо пам'ятати, що немає потреби терміново погоджуватися на операцію в найближчій лікарні. Виділення необхідного часу — зазвичай пари тижнів — на проходження повноцінного обстеження та виконання експертної біопсії в спеціалізованому центрі зберігає ваше здоров'я на довгі роки та дає змогу врятувати рухову функцію.

Протягом усього лікування команда фахівців працюватиме над збереженням якості вашого життя. Кілька десятиліть тому пухлини кісток або глибоких м'яких тканин нерідко вимагали ампутації кінцівки. Сьогодні завдяки досягненням томографії, прецизійної променевої терапії та реконструктивної хірургії органозберігаючі операції вдається виконати приблизно в дев'яноста і більше відсотках випадків сарком кінцівок. Лікарі детально обговорюватимуть з вами кожен етап, надаючи всю необхідну емоційну, фізичну та практичну підтримку під час лікування.

Симптоми саркоми безпосередньо залежать від того, де виникла пухлина, наскільки швидко вона росте і на які сусідні анатомічні структури вона тисне. При саркомі м'яких тканин ключовою ознакою є поява безпричинного новоутворення (вузла), яке поступово збільшується. На ранніх стадіях ця припухлість часто зовсім не болить, що може створювати хибне відчуття безпеки. Клінічні настанови застерігають: будь-яке утворення м'яких тканин, розмір якого перевищує п'ять сантиметрів (приблизно як м'яч для гольфу), яке помітно збільшується, є щільним на дотик або залягає глибоко в м'язах, а також супроводжується болем, потребує термінового обстеження за підозрою на онкологічний процес.

Саркоми кісток мають іншу клінічну картину. Найчастішою першою скаргою є постійний біль у кістці, який не вдається пов'язати з травмою або який не проходить після звичайного розтягнення. Зазвичай це глибокий ниючий біль, що посилюється вночі та не знімається звичайними знеболювальними засобами. З часом над ураженою кісткою може з'явитися припухлість, скутість у суглобі або обмеження рухів. У деяких випадках пухлина настільки руйнує структуру кістки, що перелом виникає за звичайного навантаження — це називається патологічним переломом.

Гастроінтестинальні стромальні пухлини (GIST) зазвичай викликають невиразні симптоми з боку органів травлення. Пацієнти можуть відчувати незрозумілу тяжкість у животі, швидке насичення під час їди, розлитий біль у черевній порожнині або слабкість через приховану крововтрату. Іноді GIST може викликати появу темного дьогтьоподібного випорожнення (мелени) чи блювання з домішками крові, що вимагає негайного звернення до лікаря. Будь-який стійкий або наростаючий симптом потребує уважної та всебічної медичної оцінки.

Саркоми виникають тоді, коли в нормальних мезенхімальних клітинах відбуваються критичні генетичні мутації, що порушують упорядкований контроль за їхнім ростом, виживанням і диференціюванням. Замість того щоб сформувати зрілу функціональну тканину м'язів, жиру чи кісток, змінені клітини починають безконтрольно ділитися, уникають знищення імунною системою та формують власну мережу кровоносних судин для живлення пухлини.

На біологічному рівні вчені поділяють саркоми на дві основні групи: пухлини з простими специфічними генетичними порушеннями та пухлини зі складним, хаотичним каріотипом. Саркоми з простими аномаліями часто містять чітко визначені хромосомні транслокації, коли ділянки двох хромосом відриваються й об'єднуються, утворюючи аномальні злиті гени. Класичними прикладами є саркома Юїнга, синовіальна саркома та міксоїдна ліпосаркома. До цієї ж групи належать і GIST, які приблизно у вісімдесяти відсотках випадків зумовлені активуючими точковими мутаціями в протоонкогені *KIT*, рідше — у гені *PDGFRA*. На противагу їм такі пухлини, як недиференційована плеоморфна саркома та остеосаркома високого ступеня злоякісності, мають складні множинні пошкодження хромосом із вираженою геномною нестабільністю, без єдиної ключової мутації-драйвера.

У переважній більшості випадків саркоми виникають спорадично, без видимого зв'язку зі способом життя, дієтою чи впливом довкілля. Пацієнти та їхні родичі часто шукають причину, розмірковуючи, чи не міг колишній забій, перелом або розтягнення спровокувати рак. Масштабні епідеміологічні дослідження переконливо доводять, що фізична травма не викликає саркому, хоча невелике ушкодження нерідко привертає увагу до пухлини, яка вже існувала раніше.

Утім, існує низка підтверджених факторів ризику, що можуть підвищувати статистичну ймовірність розвитку саркоми. Добре вивченою причиною є попередній вплив терапевтичного іонізуючого випромінювання: постпроменеві саркоми можуть розвиватися в опроміненій зоні через багато років (нерідко через десятиліття або більше) після успішного лікування іншої первинної пухлини, наприклад лімфоми або раку молочної залози. Іншою рідкісною причиною є хронічний тривалий лімфостаз (лімфедема), що може призводити до ангіосаркоми шкіри (історично відомої як синдром Стюарта–Трівса). Невелика частка сарком пов'язана зі спадковими синдромами схильності до раку. Серед них — синдром Лі-Фраумені (спричинений гермінальними мутаціями в гені *TP53*), нейрофіброматоз 1-го типу (*NF1*), синдром Гарднера (асоційований із сімейним аденоматозним поліпозом) і спадкова ретинобластома (мутації в гені *RB1*). Медико-генетичне консультування рекомендовано всім, у чиїх сім'ях були випадки виникнення злоякісних пухлин у молодому віці.

Шлях до точного діагнозу саркоми розпочинається з візуалізаційних досліджень високої роздільної здатності. Якщо виявлено новоутворення в м'яких тканинах кінцівки або таза, золотим стандартом є магнітно-резонансна томографія (МРТ). МРТ забезпечує високу контрастність м'яких тканин, чітко окреслює межі пухлини, її анатомічні зв'язки з прилеглими нервами, м'язами та магістральними судинами, а також внутрішню структуру. У разі підозри на саркому кістки базовим першим кроком є оглядова рентгенографія, яка часто виявляє характерні ознаки деструкції кістки, періостальні реакції чи патологічне кісткоутворення; після неї обов'язково виконують МРТ. Комп'ютерна томографія (КТ) застосовується для оцінки утворень черевної порожнини чи заочеревинного простору, а також для стадіювання органів грудної клітки, оскільки саме легені є головною мішенню для віддалених метастазів.

Найвідповідальнішим етапом діагностики є спланована передопераційна біопсія. Хірургічне видалення пухлини в жодному разі не повинно проводитися до отримання гістологічного висновку. Видалення підозрілого вузла під виглядом звичайної ліпоми, атероми або гематоми (помилка, яку в хірургії називають «незапланованим висіченням» або «whoops-операцією») зазвичай залишає в рані злоякісні клітини, забруднює здорові фасціальні простори та суттєво ускладнює все подальше лікування. Такі помилки нерідко змушують вдаватися до значно ширших повторних операцій або унеможливлюють збереження кінцівки.

Натомість необхідно виконувати спеціалізовану трепан-біопсію (core-біопсію) товстою голкою або, у рідкісних випадках, ретельно вивірену інцизійну біопсію. Цю маніпуляцію повинен здійснювати безпосередньо онкоортопед/хірург саркомної команди або досвідчений інтервенційний радіолог під контролем УЗД чи КТ. Принципово важливо, щоб траєкторія голки проходила суворо по лінії майбутнього хірургічного розрізу. Оскільки мікроскопічні пухлинні клітини можуть розсіюватися вздовж каналу проколу, під час остаточної радикальної операції хірург єдиним блоком висіче весь цей біопсійний канал.

Стадіювання дає стандартизоване уявлення про поширеність пухлини в організмі. Воно допомагає мультидисциплінарній команді визначити тактику лікування та скласти прогноз. Саркоми стадіюють за системою TNM Американського об'єднаного комітету з раку (AJCC) та Міжнародного союзу боротьби з раком (UICC), окремо адаптованою для пухлин м'яких тканин і кісток.

Стадіювання сарком м'яких тканин унікальне тим, що обов'язково враховує гістологічний ступінь злоякісності (Grade) нарівні з розміром і поширенням. Ступінь злоякісності, який зазвичай визначається за валідованою французькою системою FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer), базується на трьох критеріях: ступені диференціювання клітин, мітотичному індексі (швидкості поділу) та частці мікроскопічного некрозу (загибелі клітин). Пухлини високого ступеня злоякісності швидко діляться і схильні до раннього метастазування, тоді як низькозлоякісні утворення мають переважно місцевий ріст. Окрім Grade, категорія «T» оцінює розмір пухлини (до 5 см, від 5 до 10 см, від 10 до 15 см або понад 15 см) та глибину залягання. Категорія «N» відображає ураження регіонарних лімфатичних вузлів (що для сарком нетипово і спостерігається лише у 2–5% випадків), а категорія «M» вказує на наявність чи відсутність віддалених метастазів.

До стадії I належать високодиференційовані (низького ступеня злоякісності) локалізовані пухлини будь-якого розміру. Стадії II та III охоплюють проміжні та низькодиференційовані пухлини, обмежені первинним осередком або прилеглими тканинами; вони розділяються переважно за більшим розміром і вищою проліферативною активністю. Стадія IV свідчить про гематогенне поширення саркоми у віддалені органи (переважно в паренхіму легень), інші кістки або лімфатичні вузли. Для сарком кісток стадіювання також базується на ступені злоякісності, розмірі утворення (менше або більше 8 см), наявності «стрибкоподібних» метастазів (skip-метастазів) у межах тієї ж кістки та віддаленому поширенні.

Сучасна патоморфологічна діагностика сарком — це високотехнологічна дисципліна, яка виходить далеко за рамки звичайної світлової мікроскопії. Після отримання стовпчика тканини за допомогою трепан-біопсії матеріал відправляють на детальне імуногістохімічне (ІГХ) дослідження. Патологи використовують специфічні антитіла для виявлення білків, що слугують клітинними відбитками пальців. Наприклад, дослідження на CD117 (KIT) і DOG-1 має вирішальне значення для підтвердження GIST, тоді як маркери MDM2 і CDK4 допомагають відрізнити високодиференційовану ліпосаркому від звичайної доброякісної ліпоми.

Молекулярно-генетичні тести стали незамінним етапом верифікації підтипу саркоми. Такі методики, як флуоресцентна гібридизація in situ (FISH), полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР) та панелі секвенування нового покоління (NGS), застосовують для пошуку характерних генетичних злиттів. Зокрема, виявлення перебудови гена *EWSR1* підтверджує саркому Юїнга, а злитий ген *SS18-SSX* верифікує синовіальну саркому.

При гастроінтестинальних стромальних пухлинах молекулярний аналіз генів *KIT* і *PDGFRA* став обов'язковим стандартом допомоги. Встановлення конкретного ураженого екзона (наприклад, екзон 11 чи 9 у гені *KIT* або варіант D842V у гені *PDGFRA*) має критичне прогностичне та предиктивне значення. Пацієнт із мутацією в 11-му екзоні гена *KIT* має високу ймовірність успішної відповіді на стандартну дозу imatinib, тоді як мутація в 9-му екзоні вимагає подвоєння дози, а мутація D842V у гені *PDGFRA* демонструє первинну резистентність до imatinib, що спонукає призначати інші таргетні препарати, наприклад avapritinib.

Саркоми об'єднують надзвичайно велику кількість пухлин, які класифікують за типом мезенхімальної тканини, яку вони нагадують за своєю структурою. Серед сарком м'яких тканин у дорослих найчастіше трапляються ліпосаркома (яка включає високодиференційовані форми, агресивні дедиференційовані варіанти та міксоїдні типи), лейоміосаркома (що бере початок із гладких м'язів матки, заочеревинного простору або стінок великих судин) та недиференційована плеоморфна саркома (високозлоякісна агресивна пухлина без специфічних клітинних ознак). Серед інших поширених варіантів — синовіальна саркома, що часто вражає підлітків та молодих людей у ділянці суглобів, та ангіосаркома — пухлина ендотелію судин, що вирізняється швидким прогресуванням.

Первинні саркоми кісток трапляються рідше, але є складними онкологічними захворюваннями, що уражають переважно дітей, підлітків і людей молодого віку (за винятком хондросаркоми, характерної для літніх пацієнтів). Остеосаркома характеризується тим, що її злоякісні клітини безпосередньо продукують незрілу кісткову тканину або остеоїдний матрикс. Хондросаркома формується з клітин хрящової тканини й зазвичай нечутлива до хіміо- та променевої терапії, тому основою її радикального лікування залишається хірургічний метод. Саркома Юїнга — це дрібноклітинна пухлина, зумовлена специфічними хромосомними аномаліями за участю гена *EWSR1*, що потребує агресивної системної хіміотерапії в поєднанні з ретельним локальним контролем.

Лікування саркоми вимагає індивідуального комплексного підходу, що залежить від конкретного підтипу, ступеня злоякісності, анатомічної локалізації та стадії хвороби. При локалізованій саркомі м'яких тканин основним методом, що дає надію на одужання, є широке хірургічне висічення. Головне онкологічне завдання хірурга — досягти резекції R0, тобто видалити пухлину єдиним блоком у межах здорових тканин, з чистими краями резекції навколо всього утворення. При пухлинах кінцівок стандартом є органозберігаючі втручання з мікросудинною пластикою та збереженням суглобів, що дає змогу зберегти функціональність руки чи ноги без компромісів для онкологічної безпеки.

Променева терапія є найважливішим доповненням до операції при саркомах м'яких тканин проміжного та високого ступенів злоякісності, а також при розташуванні пухлини поруч із судинно-нервовими пучками. Опромінення може проводитися перед операцією (неоад'ювантно) або після неї (ад'ювантно). Передопераційна променева терапія зазвичай потребує меншої сумарної дози, охоплює менший об'єм здорових тканин і здатна створити фіброзну капсулу навколо пухлини, полегшуючи її видалення. Проте вона несе дещо вищий ризик тимчасових ускладнень із загоєнням післяопераційної рани. Післяопераційне опромінення позбавлене ризику розходження країв рани, але потребує вищих доз на ширшу ділянку, що підвищує ризик тривалої скутості тканин (фіброзу) та тугорухливості суглобів. Мультидисциплінарна команда завжди ретельно зіставляє ці фактори при складанні плану лікування.

При первинних саркомах кісток, таких як остеосаркома та саркома Юїнга, системна поліхіміотерапія є невіддільним етапом радикальної програми, її проводять як до, так і після операції. При остеосаркомі неоад'ювантна поліхіміотерапія — зазвичай за схемою MAP (високі дози methotrexate, doxorubicin і cisplatin) — призначається для знищення мікрометастазів і досягнення некрозу первинної пухлини в кістці. Після цього виконують органозберігаючу резекцію зі встановленням індивідуального ендопрофу і переходять до післяопераційних курсів. Саркома Юїнга так само вимагає інтенсивної хіміотерапії, де зазвичай чергують курси vincristine, doxorubicin та cyclophosphamide із курсами ifosfamide та etoposide (схема VDC/IE), що комбінуються з операцією, радикальною променевою терапією або обома цими методами для локального контролю.

При саркомах м'яких тканин хіміотерапія на основі doxorubicin залишається фундаментальною основою першої лінії для чутливих до хіміотерапії підтипів, а також при місцево-поширеному або метастатичному процесі. Doxorubicin належить до групи антрациклінів і блокує реплікацію ДНК ракових клітин. Його часто призначають у монорежимі або в комбінації з ifosfamide пацієнтам із задовільним загальним станом, коли необхідно швидко зменшити розміри пухлини. У подальших лініях лікування можуть використовуватися такі препарати, як gemcitabine, docetaxel, trabectedin, dacarbazine та eribulin, які підбирають з урахуванням специфіки гістологічного підтипу.

Гастроінтестинальні стромальні пухлини стали зразком успіху прецизійної онкології серед сарком. Замість класичної хіміотерапії при GIST використовують таблетовані інгібітори тирозинкінази (TKI). Imatinib mesylate діє шляхом прямого блокування гіперактивних тирозинкіназних рецепторів KIT і PDGFRA, зупиняючи каскад сигналів неконтрольованого росту. При локалізованих GIST високого ризику щоденний прийом imatinib протягом трьох років після операції суттєво знижує частоту рецидивів і продовжує життя. При нерезектабельному або метастатичному процесі постійна терапія imatinib забезпечує тривалий контроль над хворобою приблизно у вісімдесяти відсотків хворих, а в разі розвитку вторинної резистентності призначають TKI другої та третьої ліній — sunitinib, regorafenib або ripretinib.

Клінічні дослідження відіграють виняткову роль на будь-якому етапі боротьби із саркомою. Оскільки рідкісні пухлини мають обмежену кількість затверджених стандартів лікування, участь у випробуваннях відкриває доступ до інноваційних біопрепаратів, нових інгібіторів тирозинкінази, кон'югатів антитіло-препарат, епігенетичних засобів та клітинної імунотерапії. Участь у протоколі не лише робить внесок у світовий науковий пошук, але й гарантує безперервний, високоточний моніторинг стану пацієнта з боку провідних експертів.

Показники виживаності при саркомах відображають загальну епідеміологічну картину, проте вони не можуть передбачити перебіг захворювання в кожної конкретної людини. У середньому, якщо саркома м'яких тканин діагностована на ранній, локалізованій стадії та пролікована у спеціалізованому центрі, п'ятирічна відносна виживаність становить від 65 до 80 відсотків. Якщо ж на момент виявлення вже є віддалені метастази (наприклад, у легенях), загальна п'ятирічна виживаність є значно нижчою — у межах 15–20 відсотків, хоча новітні системні методи терапії поступово покращують ці результати.

При саркомах кісток, таких як остеосаркома та саркома Юїнга, сучасна поліхіміотерапія в поєднанні з органозберігаючими операціями докорінно змінила колись невтішні прогнози: близько 60–70 відсотків пацієнтів із локалізованими формами досягають тривалого одужання. При GIST впровадження таргетного препарату imatinib збільшило медіану виживаності з менш ніж двох років (в еру до появи TKI) до багатьох років і навіть десятиліть стабільного контролю хвороби. Індивідуальний прогноз залежить від сукупності багатьох чинників: точного підтипу, ступеня злоякісності, резектабельності пухлини, соматичного статусу пацієнта та відповіді на первинне лікування. Ваш лікуючий онколог зможе найкраще оцінити ці показники з урахуванням вашої медичної ситуації.