Рак легені: NSCLC, SCLC, біомаркери та лікування

Рак легені виникає, коли клітини, що вистилають дихальні шляхи або тканину легені, починають ненормально рости й ділитися, утворюючи пухлину, яка може порушувати нормальну функцію легень і з часом поширюватися на лімфатичні вузли або віддалені органи. Його загалом поділяють на дві основні категорії залежно від того, як ракові клітини виглядають під мікроскопом: недрібноклітинний рак легені (NSCLC), на який припадає приблизно 80-85% випадків, і дрібноклітинний рак легені (SCLC), що становить більшість решти випадків.

Сам NSCLC включає кілька гістологічних підтипів, найпоширенішим з яких є аденокарцинома, за нею йдуть плоскоклітинний рак і, рідше, великоклітинна карцинома. Ці підтипи різняться за типовою локалізацією в легені, зв'язком із курінням і тим, які молекулярні зміни в них найімовірніші. Аденокарцинома, зокрема, — підтип, найчастіше пов'язаний із таргетованими драйверними мутаціями, а також найпоширеніший серед людей, які ніколи не курили.

SCLC поводиться зовсім інакше. Він схильний швидко рости, рано метастазує і тісно пов'язаний із курінням сигарет. Оскільки він рідко зумовлений однією таргетованою мутацією, його лікування спирається насамперед на хіміотерапію та імунотерапію, а не на таргетні пероральні препарати, які застосовують при молекулярно-охарактеризованому NSCLC.

Обидва типи раку легені можуть розвиватися безсимптомно протягом місяців чи років, перш ніж викличуть помітні симптоми, значною мірою тому, що в легенях відносно мало больових нервових закінчень і значний функціональний резерв. Це одна з причин, чому рак легені часто діагностують на пізнішій стадії, і чому скринінгові програми для людей із груп високого ризику стали важливим інструментом громадського здоров'я.

Незалежно від підтипу, підтверджений діагноз раку легені сьогодні зазвичай запускає цілий каскад додаткових досліджень, візуалізації для стадіювання та молекулярного профілювання пухлинної тканини, які разом формують індивідуалізований план лікування, а не єдиний підхід для всіх.

Почути діагноз «рак легені» може бути дуже важко, але варто знати, що лікування сьогодні набагато більш персоналізоване, ніж навіть десять років тому. Конкретний тип раку легені, його стадія і, дедалі частіше, його молекулярний «відбиток» визначають, які методи лікування, найімовірніше, будуть найефективнішими саме для вас, а не єдина стандартна схема для всіх.

Якщо у вас NSCLC, запитайте свою команду лікарів, чи тестувалася пухлина на такі мутації, як EGFR, ALK або ROS1, і яким був ваш результат за PD-L1, оскільки ці результати можуть відкрити шлях до таргетної терапії або конкретних комбінацій імунотерапії. Якщо у вас SCLC, планування лікування буде більше зосереджене на поширеності захворювання та поєднанні хіміотерапії з імунотерапією або променевою терапією, якщо це доречно.

У будь-якому разі варто запитати про клінічні дослідження, варіанти підтримувальної терапії для таких симптомів, як задишка чи втома, і про те, як саме результати ваших обстежень вплинули на запропонований план лікування.

Багато випадків раку легені не викликають симптомів на найраніших стадіях, що є однією з ключових причин, чому захворювання часто виявляють пізніше, ніж хотілося б лікарям. Коли симптоми з'являються, найпоширеніші серед них — стійкий або наростаючий кашель, кашель із кров'ю чи прожилками крові в мокротинні, біль у грудях, що може посилюватися при глибокому диханні чи кашлі, та задишка.

Серед інших можливих симптомів — охриплість голосу, повторювані респіраторні інфекції, такі як бронхіт чи пневмонія, незрозуміла втрата ваги, зниження апетиту та стійка втома. Деякі люди помічають появу свистячого дихання або зміну характеру давно наявного кашлю курця.

Якщо рак поширився за межі легень, симптоми можуть відображати локалізацію метастазів, наприклад, біль у кістках, головний біль або неврологічні зміни при ураженні головного мозку. Відносно характерний симптомокомплекс, який називають синдромом Панкоста, спричинений пухлинами у верхівці легені, може призводити до болю в плечі, слабкості в руці та опущення повіки з одного боку.

Оскільки ці симптоми збігаються з багатьма поширеними, менш серйозними станами, їх іноді якийсь час ігнорують або пояснюють бронхітом, пов'язаним із курінням, перш ніж почати обстеження. Будь-який новий або тривалий більше кількох тижнів респіраторний симптом, особливо у людей з анамнезом куріння чи іншими факторами ризику, заслуговує на своєчасну медичну оцінку.

Рак легені розвивається, коли в клітинах, що вистилають дихальні шляхи, накопичуються генетичні пошкодження, які порушують нормальний контроль росту та поділу клітин. Тютюновий дим є, безумовно, найзначнішою причиною у світі: він містить десятки хімічних речовин, здатних безпосередньо пошкоджувати ДНК клітин легень; ризик зростає з кількістю років куріння та його інтенсивністю і поступово знижується після відмови від куріння, хоча зазвичай повністю не повертається до рівня людини, яка ніколи не курила.

Однак не весь рак легені пов'язаний із курінням. Значна частка випадків, особливо аденокарциноми у жінок і людей східноазійського походження, трапляється у людей, які ніколи не курили. Багато з цих пухлин зумовлені специфічними спадковими або набутими генетичними змінами, такими як мутації EGFR або перебудови гена ALK, які, схоже, виникають незалежно від впливу тютюну і натомість відображають спонтанні або зумовлені середовищем зміни в певних генах, що контролюють ріст клітин.

На молекулярному рівні рак легені часто описують через його «драйверну» зміну — одну генетичну зміну, що дає початковий і постійний імпульс до росту пухлини. До поширених драйверів при NSCLC належать мутації EGFR і KRAS, а також перебудови, що зачіпають ALK, ROS1 і рідше гени RET чи NTRK. Виявлення цих драйверів стало центральним елементом сучасного лікування, оскільки на багато з них можна безпосередньо впливати конкретними препаратами.

Дрібноклітинний рак легені має інший молекулярний профіль, зазвичай пов'язаний із втратою функції генів-супресорів пухлин, таких як TP53 і RB1, а не з єдиним таргетованим драйвером, що допомагає пояснити, чому таргетна терапія відіграє значно меншу роль у його лікуванні.

Куріння сигарет залишається найбільшим фактором ризику раку легені, відповідальним за більшість випадків у світі, і це включає вплив вторинного тютюнового диму на некурців, які живуть чи працюють поруч із курцями. Інші вдихувані впливи також підвищують ризик, зокрема радон (природний радіоактивний газ, що може накопичуватися в житлових приміщеннях), азбест, деякі промислові хімікати, вихлопні гази дизельних двигунів і тривалий вплив забрудненого повітря.

До немодифікованих факторів ризику належать вік, оскільки більшість випадків раку легені діагностують у людей старших за 60 років, а також особистий чи сімейний анамнез раку легені. Раніше проведена променева терапія на ділянку грудної клітки, наприклад, при лікуванні іншого онкологічного захворювання, також може підвищувати ризик у наступні десятиліття.

Деякі групи людей мають підвищений ризик через поєднання факторів середовища та біологічних особливостей; наприклад, некурці-жінки східноазійського походження мають порівняно вищу ймовірність розвитку EGFR-мутантної аденокарциноми легені. Хронічні захворювання легень, такі як хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) і легеневий фіброз, також пов'язані з підвищеним ризиком раку легені, незалежно від анамнезу куріння.

Хоча багато з цих факторів ризику змінити не можна, відмова від куріння залишається найвпливовішим модифікованим кроком, який людина може зробити для зниження майбутнього ризику, а уникнення відомих професійних і побутових впливів, таких як радон і азбест, може додатково знижувати ризик з часом.

Діагностика зазвичай починається з виявлення відхилення на рентгенограмі грудної клітки чи КТ, або через симптоми, або в ході скринінгу раку легені у людини з групи високого ризику. Оскільки сама лише візуалізація не може підтвердити рак, для отримання тканини та її дослідження під мікроскопом потрібна біопсія.

Тканину можна отримати кількома способами залежно від розташування пухлини, включно з бронхоскопією (проведення тонкого ендоскопа через дихальні шляхи), пункційною біопсією під контролем КТ через стінку грудної клітки або, рідше, хірургічною біопсією. У деяких випадках діагностичний матеріал може дати зразок рідини навколо легені (плевральний випіт) або збільшений лімфатичний вузол.

Після підтвердження раку зразок тканини досліджують для визначення гістологічного підтипу (наприклад, аденокарцинома, плоскоклітинний рак чи дрібноклітинний рак), і при NSCLC зазвичай направляють на молекулярне тестування та визначення PD-L1. Додаткову візуалізацію, таку як ПЕТ-КТ і іноді МРТ головного мозку, використовують для визначення того, чи поширився рак за межі легені, що необхідно для стадіювання та планування лікування.

У деяких випадках використовують процедуру, яку називають медіастиноскопією або ендобронхіальним ультразвуковим дослідженням (EBUS), для взяття зразків лімфатичних вузлів грудної клітки з метою точнішого визначення, чи поширився туди рак, що може суттєво змінити рекомендований підхід до лікування.

NSCLC стадіюють за системою TNM, яка враховує розмір і місцеве поширення первинної пухлини (Tumour), поширення раку на регіонарні лімфатичні вузли (Nodes) і наявність віддалених метастазів (Metastasis). Ці фактори об'єднуються в загальні стадії від стадії I (невеликі, локалізовані пухлини) через стадії II та III (поступово більші пухлини та/або ураження лімфатичних вузлів) до стадії IV (рак, що поширився на віддалені органи, такі як печінка, кістки, головний мозок або протилежна легеня).

Стадія значно впливає на підхід до лікування та прогноз. NSCLC I та II стадій, як правило, лікують з метою одужання, зазвичай за допомогою операції. Захворювання III стадії більш неоднорідне, часто описується як «місцево-поширене», і може включати поєднання хіміотерапії, променевої терапії, операції та імунотерапії залежно від того, як саме поширене захворювання в грудній клітці. Захворювання IV стадії вважається поширеним або метастатичним і зазвичай лікується системною терапією, спрямованою на контроль раку та полегшення симптомів на максимально тривалий термін.

Дрібноклітинний рак легені традиційно стадіюють за простішою дворівневою системою: обмежена стадія, коли рак обмежений однією стороною грудної клітки і може бути охоплений одним полем опромінення, та поширена стадія, коли рак поширився ширше, включно з іншою легенею чи віддаленими органами. Багато лікарів також застосовують систему TNM до SCLC поряд із цією простішою класифікацією, особливо на ранній стадії захворювання, коли розглядається можливість операції.

Стадіювання — це не просто ярлик; це основний фактор, що визначає, чи спрямоване лікування на одужання, чи на довгостроковий контроль захворювання, і він формує практично кожне наступне рішення щодо лікування.

При NSCLC, особливо при неплоскоклітинних підтипах, таких як аденокарцинома, молекулярне тестування пухлинної тканини є стандартною частиною діагностичного обстеження для всіх пацієнтів із поширеним захворюванням, і дедалі частіше використовується і на ранніших етапах. Це тестування, часто виконуване за допомогою секвенування нового покоління (NGS), виявляє зміни в генах, включно з EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, MET, RET, HER2 і NTRK, кожен з яких може бути пов'язаний із конкретною схваленою чи досліджуваною таргетною терапією.

Мутації EGFR виявляють у значній частці аденокарцином легені, частіше у людей, які ніколи не курили, жінок і людей східноазійського походження, і їм відповідають пероральні препарати, що таргетують EGFR. Перебудови ALK і ROS1, хоч і трапляються рідше, виявляють пацієнтів, які, як правило, добре відповідають на специфічні таргетні інгібітори. Мутації KRAS, історично вважані складними для прямого впливу, тепер мають специфічні варіанти таргетної терапії для одного конкретного варіанту KRAS (G12C) у деяких пацієнтів.

Поряд із молекулярним тестуванням імуногістохімію використовують для вимірювання експресії PD-L1 на пухлинних клітинах, яку виражають у відсотках клітин, що забарвлюються. Цей результат допомагає прогнозувати ймовірність користі від терапії інгібіторами імунних контрольних точок, окремо або в поєднанні з хіміотерапією, у пухлинах без таргетованої драйверної мутації.

Коли тканини недостатньо або повторна біопсія ускладнена, тест рідинної біопсії на основі крові, що виявляє циркулюючу пухлинну ДНК, може доповнити або в деяких випадках замінити молекулярне тестування тканин. Рідинна біопсія також корисна для моніторингу появи мутацій резистентності, які можуть виникнути після періоду успішної таргетної терапії.

Недрібноклітинний рак легені — це загальний термін для кількох споріднених гістологічних підтипів. Аденокарцинома, найпоширеніший підтип загалом, зазвичай виникає в зовнішніх відділах легені та є підтипом, який найчастіше трапляється у некурців і пов'язаний із таргетованими драйверними мутаціями. Плоскоклітинний рак, як правило, виникає ближче до центральних дихальних шляхів і тісніше пов'язаний з анамнезом куріння. Великоклітинна карцинома — менш поширений, менш диференційований підтип, що діагностується, коли пухлина не має чітких ознак аденокарциноми чи плоскоклітинного раку.

Всередині NSCLC молекулярний підрозділ став майже таким же важливим, як гістологічний. Пухлини дедалі частіше описують за їхньою драйверною зміною, наприклад «EGFR-мутантний NSCLC» чи «ALK-перебудований NSCLC», оскільки це визначення часто має більше значення для вибору лікування, ніж лише гістологічний підтип.

Дрібноклітинний рак легені вважається окремою нозологічною формою, а не підтипом NSCLC. Він виникає з нейроендокринних клітин легені, швидко росте й ділиться і має виражену схильність до раннього метастазування, часто ще до виявлення. Споріднена, але рідкісніша група пухлин — великоклітинна нейроендокринна карцинома — має деякі біологічні риси, схожі на SCLC, і іноді лікується подібним чином.

Рідкісніші пухлини легені включають карциноїдні пухлини, зазвичай повільно зростаючі нейроендокринні пухлини, а також різні саркоми чи мезотеліоми, які, хоча й виникають у легені або поруч з нею, чи в оболонці грудної клітки, біологічно відрізняються від типового раку легені та лікуються інакше.

Лікування раку легені на ранній стадії (стадія I та більша частина стадії II) зазвичай зосереджене на хірургічному видаленні пухлини — від видалення частки легені (лобектомії) до менших за обсягом резекцій у окремих підходящих пацієнтів. Ад'ювантну (післяопераційну) хіміотерапію часто рекомендують при пухлинах вищого ризику II та III стадії для зниження ймовірності рецидиву, а при пухлинах із мутацією EGFR також може застосовуватися ад'ювантна таргетна терапія; імунотерапію також дедалі частіше включають у лікування підходящих пацієнтів.

Лікування місцево-поширеного (III стадія) NSCLC більш варіабельне і часто включає поєднання хіміотерапії та променевої терапії, що проводяться одночасно, іноді з подальшим періодом консолідувальної імунотерапії, або в окремих випадках операцію в поєднанні з хіміотерапією до чи після втручання.

При поширеному чи метастатичному (IV стадія) NSCLC лікування значною мірою визначається молекулярними результатами та результатом за PD-L1. Пухлини з таргетованою драйверною мутацією, такою як EGFR, ALK чи ROS1, зазвичай спершу лікують відповідним пероральним таргетним препаратом, який може ефективно контролювати захворювання протягом значного часу за зазвичай керованих побічних ефектів. Пухлини без таргетованого драйвера зазвичай лікують імунотерапією, окремо або в поєднанні з хіміотерапією, при цьому вибір частково визначається рівнем експресії PD-L1.

Лікування дрібноклітинного раку легені суттєво відрізняється. Обмежену стадію зазвичай лікують одночасною хіміотерапією та променевою терапією, часто з подальшим профілактичним опроміненням головного мозку у підходящих пацієнтів для зниження ризику метастазування в мозок. Поширену стадію SCLC лікують хіміотерапією в поєднанні з імунотерапією з метою контролю захворювання якомога довше.

Незалежно від типу раку легені підтримувальна та паліативна допомога, включно з полегшенням симптомів задишки, болю та втоми, є важливим доповненням до специфічного лікування на кожній стадії, а не лише наприкінці життя. Коли таргетна терапія зрештою перестає діяти через набуту резистентність, повторна біопсія чи рідинна біопсія іноді можуть виявити конкретний механізм резистентності, що відкриває шлях до наступної лінії таргетної терапії.

Виживаність при раку легені сильно варіює залежно від стадії на момент встановлення діагнозу та, для NSCLC, від молекулярного підтипу, тому до будь-якої окремої статистики слід ставитися з обережністю. Загалом, популяційні дані, як-от дані програми SEER Національного інституту раку США, вказують на п'ятирічну відносну виживаність при локалізованому NSCLC (обмеженому легенею) в діапазоні приблизно 60-65%, що знижується приблизно до 30-35% при регіонарному захворюванні (поширенні на близькі лімфатичні вузли) та приблизно до 8-9% при віддаленому метастатичному захворюванні.

Однак ці популяційні середні показники не повністю відображають вплив сучасної таргетної терапії та імунотерапії, які помітно продовжили виживаність багатьом пацієнтам з певними біомаркерними профілями, особливо тим, у кого захворювання зумовлене EGFR чи ALK і лікується таргетними препаратами, а також деяким пацієнтам із високою експресією PD-L1, які отримують імунотерапію. Деякі пацієнти з поширеним, відповідним за біомаркерами NSCLC тепер живуть кілька років із хорошою якістю життя — результат, який був би незвичайним до появи цих методів лікування.

Дрібноклітинний рак легені загалом має менш сприятливий прогноз порівняно з NSCLC на порівнянній стадії, з огляду на його схильність до раннього метастазування та більш обмежені можливості таргетної терапії, хоча додавання імунотерапії до хіміотерапії останніми роками дещо покращило результати при поширеній стадії захворювання.

Важливо пам'ятати, що ці цифри є статистичними середніми, отриманими на великих групах людей, діагностованих у минулому, і не можуть передбачити результат для конкретної людини. Ваш власний прогноз залежить від багатьох індивідуальних факторів, включно із загальним станом здоров'я, біологією пухлини та відповіддю на лікування, і його найкраще обговорювати безпосередньо з вашою онкологічною командою.