Перебудови гена ALK: діагностика, таргетна терапія та що це означає

ALK — це ген, що в нормі кодує рецепторну тирозинкіназу — білок, який передає сигнали росту всередину клітини. У здорових тканинах дорослої людини ALK здебільшого вимкнений. Рак виникає, коли ділянка хромосоми ламається і неправильно з'єднується знову, зливаючи частину гена ALK з частиною іншого гена. Це називається генною перебудовою, транслокацією або злиттям (fusion).

При недрібноклітинному раку легені найчастішим партнером злиття є ген EML4, що дає гібридний ген EML4-ALK, хоча описано десятки інших генів-партнерів. Утворений гібридний білок працює як перемикач, застряглий у положенні «увімкнено», безперервно наказуючи клітині рости й ділитися без звичайного контролю. Це соматична зміна — вона виникає всередині пухлини протягом життя людини — і не може бути успадкована чи передана дітям.

Перебудови ALK трапляються не лише при раку легені. При анапластичній великоклітинній лімфомі та запальній міофібробластичній пухлині ALK зливається з іншими генами-партнерами, такими як NPM1. При нейробластомі — дитячому онкологічному захворюванні нервової системи — ALK частіше змінюється через точкові мутації чи ампліфікацію, ніж через злиття, але ефект схожий: шлях росту заблокований в активному стані. Оскільки механізм спільний, діагностика та лікування ALK-зумовлених видів раку стали зразковим прикладом біомаркер-орієнтованої, або прецизійної, онкології — ширшу концепцію пояснено в нашому огляді про те, що таке онкологічні біомаркери.

Якщо у вашій пухлині виявлено перебудову ALK, практичний наслідок полягає в тому, що, ймовірно, буде рекомендовано пероральний інгібітор ALK, а не хіміотерапію, як перше лікування, і він часто дає виражену й стійку відповідь із керованим профілем побічних ефектів. Оскільки існує кілька інгібіторів ALK, ваш онколог враховуватиме такі чинники, як наявність захворювання в головному мозку, інші ваші стани здоров'я та профіль побічних ефектів і дозування препарату, обираючи, з чого почати.

Оскільки резистентність до будь-якого окремого інгібітора ALK з часом може розвинутися, ваша команда лікарів може планувати регулярне повторне сканування та розглянути повторну біопсію чи рідинну біопсію крові, якщо рак знову почне рости. Виявлення конкретної мутації резистентності на цьому етапі може безпосередньо визначити вибір наступного препарату, а не автоматичний перехід до хіміотерапії. Цілком доречно запитати свого онколога, яке покоління інгібітора ALK вам пропонують, чому саме воно, і яким буде план у разі розвитку резистентності — це ключові елементи спільного прийняття рішень при ALK-позитивному захворюванні, а також центральні теми таргетної терапії загалом.

ALK-позитивний рак не діагностується лише за симптомами; це молекулярний підтип, який виявляють за допомогою лабораторного тестування, що проводиться після того, як діагноз раку вже встановлено шляхом біопсії та патологоанатомічного дослідження. При раку легені діагностика зазвичай починається з візуалізації, що виявляє утворення чи вузол, за якою слідує біопсія для підтвердження раку та визначення його типу — найчастіше аденокарциноми, коли йдеться про злиття ALK. Потім зразок тканини направляється на біомаркерне тестування, включно з ALK, у межах стандартного обстеження перед складанням остаточного плану лікування.

При анапластичній великоклітинній лімфомі, запальній міофібробластичній пухлині та нейробластомі статус ALK аналогічно визначається шляхом тестування пухлинної тканини, отриманої при біопсії чи хірургічному видаленні, з використанням IHC, FISH або секвенування залежно від передбачуваного партнера злиття та місцевих лабораторних протоколів. У патологоанатомічному висновку зазначається, чи виявлено перебудову, мутацію чи ампліфікацію ALK, і цей результат стає постійною частиною медичної карти, яку використовують для визначення як початкових, так і майбутніх рішень щодо лікування.

Тестування на ALK слід проводити при постановці діагнозу поширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легені, і воно рекомендоване основними онкологічними організаціями як рутинна частина біомаркерної панелі поряд з EGFR, ROS1, KRAS та PD-L1. Зазвичай дослідження проводиться на тканині, отриманій при біопсії чи хірургічному втручанні, хоча рідинна біопсія крові може використовуватися, якщо тканина недоступна або її недостатньо.

Імуногістохімія (IHC) використовує антитіло, що специфічно зв'язується з білком ALK, і є швидким, широко доступним, високочутливим методом, який часто застосовують як початковий скринінговий тест; виражено позитивний результат IHC у багатьох лабораторіях може вважатися достатнім, щоб розпочати ALK-таргетне лікування. Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) використовує флуоресцентні зонди для візуалізації фізичної перебудови гена ALK під мікроскопом і довгий час вважалася еталонним підтверджувальним тестом, особливо при неоднозначних результатах IHC. Секвенування нового покоління (NGS), виконане на ДНК чи РНК, може виявляти злиття ALK поряд з десятками інших генів у межах одного тесту, визначати конкретного партнера злиття і — що важливо на етапі прогресування захворювання — виявляти конкретні мутації резистентності, які не можуть бути виявлені методами IHC і FISH.

Оскільки існують різні партнери злиття та точки розриву, NGS на основі РНК вважається особливо чутливим для виявлення незвичайних чи нових злиттів ALK, які можуть пропустити панелі на основі ДНК. Термін виконання повної панелі зазвичай становить від одного до двох тижнів; результати поєднуються з тестуванням інших біомаркерів раку легені, щоб лікування можна було максимально персоналізувати до початку терапії.

Зміни ALK найкраще охарактеризовані при недрібноклітинному раку легені, де злиття EML4-ALK становить переважну більшість ALK-позитивних випадків, хоча існують і рідкісніші партнери злиття. Ця підгрупа, як правило, трапляється у відносно молодших пацієнтів, тісно пов'язана з гістологією аденокарциноми та частіше спостерігається у людей, які ніколи не курили або курили мало, хоча не обмежується виключно цією групою.

Анапластична великоклітинна лімфома (ALCL), тип Т-клітинної неходжкінської лімфоми, часто є ALK-позитивною, особливо у дітей і молодих дорослих, зазвичай через злиття NPM1-ALK; ALK-позитивна ALCL, як правило, має сприятливіший прогноз, ніж ALK-негативне захворювання. Запальна міофібробластична пухлина — нечаста пухлина м'яких тканин, яка може трапитися у дітей і дорослих, — несе перебудови ALK приблизно у половині випадків і може добре реагувати на ALK-таргетну терапію, що стає важливою альтернативою більш обширній операції у деяких пацієнтів. Нейробластома, одна з найпоширеніших солідних пухлин раннього дитячого віку, може нести активуючі точкові мутації ALK чи ампліфікацію гена, найчастіше у випадках високого ризику чи сімейних форм, і статус ALK тепер оцінюється як частина стратифікації ризику у спеціалізованих дитячих онкологічних центрах.

При ALK-позитивному поширеному недрібноклітинному раку легені першою лінією лікування зазвичай є пероральний інгібітор ALK, обраний частково за його здатністю контролювати захворювання в головному мозку та очікуваною тривалістю ефекту щодо виникаючої резистентності. Якщо захворювання прогресує, варіанти залежать від того, чи виявлено мутацію резистентності: може застосовуватися інший інгібітор ALK, активний проти цієї конкретної мутації, або лікування може перейти до хіміотерапії, іноді у поєднанні з імунотерапією, якщо подальший ALK-спрямований варіант непридатний. Участь у клінічному дослідженні нового інгібітора ALK чи комбінованої стратегії — розумний варіант на будь-якому етапі, особливо після розвитку резистентності до кількох попередніх інгібіторів ALK. При ALCL, запальній міофібробластичній пухлині та нейробластомі плани лікування індивідуалізуються у спеціалізованих центрах і можуть поєднувати інгібітори ALK із хіміотерапією, променевою терапією чи операцією залежно від поширеності захворювання.