Мутації EGFR при раку: що вони означають для лікування

EGFR (рецептор епідермального фактора росту) розташований на зовнішній мембрані клітини й активується, коли з ним зв'язується фактор росту, запускаючи ланцюжок внутрішніх сигналів, що змушують клітину рости й ділитися. Цей шлях необхідний для нормального відновлення тканин і розвитку, але коли ген EGFR мутує, рецептор може залишатися постійно активним навіть без надходження сигналу росту, підштовхуючи клітину до неконтрольованого розмноження.

При недрібноклітинному раку легені найчастіші зміни EGFR групуються в тирозинкіназному домені гена. Делеції екзону 19, за яких видаляється короткий відрізок ДНК, становлять приблизно половину випадків з мутацією EGFR. Точкова мутація L858R, заміна однієї амінокислоти в екзоні 21, становить більшу частину решти випадків. Разом їх часто називають «класичними» або «частими» мутаціями EGFR. Менша, але клінічно окрема група несе інсерції екзону 20 — додатковий генетичний матеріал, вбудований в іншу частину гена; такі пухлини поводяться інакше і донедавна гірше піддавалися лікуванню стандартними EGFR TKI.

З часом пухлини, які отримують лікування EGFR TKI, часто набувають нових мутацій, що відновлюють активність рецептора попри препарат, — ознака набутої резистентності. T790M, заміна в екзоні 20, що блокує ефективне зв'язування TKI першого й другого покоління, — найчастіший механізм резистентності після лікування препаратами ранніших поколінь, хоча трапляються й інші механізми, зокрема ампліфікація MET та гістологічна трансформація.

Якщо у вашій пухлині виявлено мутацію EGFR, це, як правило, означає, що команда лікарів розгляне EGFR TKI як пріоритетний варіант лікування замість початку з хіміотерапії, особливо якщо рак поширений або метастатичний. Конкретна мутація має значення: делеції екзону 19 та L858R ведуться дещо інакше, ніж інсерції екзону 20, які можуть краще відповідати на нові, специфічні для інсерцій препарати.

Якщо ви вже отримували EGFR TKI і рак знову почав рости, ваш онколог, найімовірніше, порекомендує повторне біомаркерне тестування — іноді через нову біопсію тканини, іноді через рідинну біопсію крові — для пошуку мутацій резистентності, таких як T790M. Виявлення конкретного механізму резистентності може вказати на EGFR TKI наступного покоління або іншу стратегію лікування замість негайного переходу до хіміотерапії.

Якщо у вас рак товстої кишки, прямої кишки або ділянки голови та шиї, результат щодо EGFR має інше значення: він зазвичай сам собою не визначає право на анти-EGFR антитільну терапію, але позначає EGFR як значущий шлях, який варто обговорити з командою, поряд з іншими біомаркерами, такими як RAS і BRAF.

Тестування на мутацію EGFR саме собою не є діагностичним тестом на рак; воно проводиться після того, як недрібноклітинний рак легені (або інший пов'язаний з EGFR рак) вже діагностовано за допомогою біопсії та патоморфологічного дослідження, як частина характеристики молекулярного профілю пухлини. Результат повідомляється разом зі стадією, гістологією та іншими біомаркерами, такими як PD-L1 та ALK, щоб сформувати повну картину для лікування. У патоморфологічному або молекулярному звіті буде вказано конкретну виявлену зміну EGFR із використанням стандартної номенклатури (наприклад, «делеція екзону 19» або «L858R»), яку ваш онколог використовує, щоб підібрати найбільш підходящу таргетну терапію.

Тестування EGFR при раку легені зазвичай проводиться на пухлинній тканині, отриманій під час біопсії або операції, з використанням панелей секвенування нового покоління (NGS), здатних виявити делеції екзону 19, L858R, інсерції екзону 20 та інші рідкісніші варіанти за один аналіз. Також застосовуються таргетні ПЛР-тести, особливо коли потрібен швидкий результат або необхідно підтвердити/виключити лише часті мутації. Коли тканини недостатньо, її складно отримати безпечно або потрібен повторний забір для перевірки резистентності, рідинна біопсія, що аналізує циркулюючу пухлинну ДНК зі зразка крові, може виявити багато мутацій EGFR, включно з T790M, хоча негативний результат рідинної біопсії не повністю виключає мутацію, і тестування тканини може досі рекомендуватися.

Настанови рекомендують тестування EGFR практично всім пацієнтам із вперше діагностованою поширеною або метастатичною аденокарциномою легені, а також дедалі частіше в деяких випадках плоскоклітинного або змішаного гістологічного типу, особливо у тих, хто ніколи не курив. Результати зазвичай готові через один-два тижні залежно від методу та лабораторії.

При колоректальному раку експресія білка EGFR за імуногістохімією використовувалася історично, але вона ненадійно передбачає відповідь на анти-EGFR антитіла і значною мірою замінена тестуванням мутацій RAS (KRAS, NRAS) і BRAF, які справді передбачають користь або її відсутність від цих препаратів. При плоскоклітинному раку голови та шиї експресія EGFR майже повсюдна, тому формальне тестування EGFR відіграє менш центральну роль у виборі лікування, ніж при раку легені.

Мутації EGFR мають найбільше клінічне значення при недрібноклітинному раку легені, особливо при аденокарциномі, де вони трапляються у значущої меншості випадків загалом і помітно частіше у пацієнтів, які ніколи не курили, у жінок і людей східноазійського походження. У межах НДРЛ делеції екзону 19 та L858R — класичні мутації, що визначають застосування EGFR TKI у першій лінії, тоді як інсерції екзону 20 утворюють меншу підгрупу, історично резистентну до стандартних EGFR TKI, але тепер отримують лікування новими, специфічними для інсерцій препаратами.

Поза раком легені EGFR значущий при колоректальному раку, де рецептор є мішенню моноклональної антитільної терапії, хоча, як уже зазначалося, вибір лікування там залежить насамперед від статусу мутацій RAS і BRAF, а не від рівня експресії EGFR. EGFR також дуже значущий при плоскоклітинному раку голови та шиї, де таргетна антитільна терапія проти EGFR має усталену роль у комбінації з променевою терапією або хіміотерапією в різних ситуаціях. Рідкісніші зміни EGFR, включно з ампліфікацією, також вивчаються при гліобластомі та інших видах пухлин, хоча таргетна терапія там менш усталена.

Таргетні препарати проти EGFR зазвичай описуються за поколіннями. EGFR TKI першого покоління зворотно блокують рецептор і були початковим стандартом лікування класичних мутацій EGFR. EGFR TKI другого покоління зв'язуються міцніше та незворотно, забезпечуючи ширшу активність проти деяких рідкісних мутацій, але часто з більш вираженими побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту та шкіри. EGFR TKI третього покоління були розроблені спеціально для збереження ефективності проти пухлин, резистентних до T790M, водночас щадячи нормальний EGFR у здорових тканинах, і один з таких препаратів сьогодні широко застосовується як варіант первинного лікування класичних мутацій, а також після розвитку резистентності, залежно від індивідуальної ситуації.

Для мутацій-інсерцій екзону 20 розроблено спеціальні інгібітори та варіант на основі антитіла, оскільки старіші TKI часто менш ефективні проти цієї підгрупи; вибір залежить від попереднього лікування, конкретного варіанту інсерції та перебігу захворювання. При розвитку резистентності до будь-якого EGFR TKI варіанти включають перехід на TKI іншого покоління, підібраний під виявлену мутацію резистентності, комбіновані стратегії, що поєднують таргетну терапію з іншими препаратами, або перехід на хіміотерапію, іноді з імунотерапією, особливо якщо не знайдено дієвого механізму резистентності.

При колоректальному раку анти-EGFR моноклональні антитіла застосовуються в комбінації з хіміотерапією при метастатичному захворюванні дикого типу за RAS/BRAF. При раку голови та шиї таргетне антитіло проти EGFR може поєднуватися з променевою терапією при місцево-поширеному захворюванні або з хіміотерапією при рецидивуючому чи метастатичному захворюванні. У всіх цих ситуаціях клінічні дослідження продовжують вивчати нові комбінації, спрямовані на EGFR, і варто уточнити, що таке клінічні дослідження та чи підходять вони вам, — це розумна частина будь-якого обговорення варіантів лікування.