HER2 при раку: тестування, HER2-low і таргетне лікування

HER2, також позначається як ERBB2, — це білок-рецептор, який у нормі присутній у невеликій кількості на поверхні багатьох здорових клітин, де допомагає регулювати нормальний ріст і відновлення клітин. Ген HER2 містить інструкції для побудови цього рецептора. При деяких видах раку ген копіюється надто багато разів — ця зміна називається ампліфікацією гена, — що змушує клітину виробляти значно більше рецептора HER2, ніж зазвичай. Це і є гіперекспресія HER2. Надлишкові рецептори скупчуються разом і посилають безперервні сигнали, що спонукають клітину рости й ділитися навіть без звичайних зовнішніх стимулів, що стимулює ріст пухлини.

Статус HER2 — це не просто наявність чи відсутність, він описується за спектром значень. Патологи використовують імуногістохімію (IHC) для фарбування зразка тканини й оцінки кількості білка HER2 на поверхні клітини, присвоюючи оцінку 0, 1+, 2+ або 3+. Оцінка 3+ вважається HER2-позитивною. Оцінка 2+ є сумнівною й зазвичай підтверджується за допомогою FISH, яка безпосередньо підраховує копії гена HER2 у ядрі клітини. Оцінки 0 і 1+ традиційно називали HER2-негативними, але нещодавні дослідження показали, що багато з цих пухлин все ж експресують невелику, визначувану кількість білка HER2 — ця категорія тепер називається HER2-low, — а ще менша підгрупа, HER2-ultralow, показує лише ледь помітне фарбування. Цей детальніший спектр важливий, тому що нові HER2-спрямовані препарати можуть допомагати навіть за таких низьких рівнів експресії, чого не було з ранішими препаратами проти HER2.

Якщо ваш патоморфологічний звіт показує HER2-позитивний результат (IHC 3+ або IHC 2+, підтверджений як позитивний методом FISH), це зазвичай означає, що ваш рак є кандидатом для HER2-таргетної терапії — найчастіше антитіла, кон'югату антитіло-препарат або їхньої комбінації разом з хіміотерапією. Це обговорюється як частина загальних наслідків для лікування і зазвичай становить центральну, а не додаткову частину плану.

Якщо ваш звіт показує HER2-low (IHC 1+ або IHC 2+ з негативним результатом FISH) чи HER2-ultralow (IHC 0 зі слабким, неповним фарбуванням), це саме по собі не дає права на препарати лише на основі антитіл, що застосовуються при класичному HER2-позитивному захворюванні, але може дати право на деякі сучасні кон'югати антитіло-препарат, особливо при раку молочної залози. Варто прямо запитати онколога, чи потрапляє ваша пухлина в одну з цих категорій, оскільки звітність про HER2-low і HER2-ultralow відносно нова, а практика тестування ще стандартизується в усьому світі.

Якщо ваш рак HER2-негативний за всім спектром, HER2-спрямоване лікування, як очікується, не допоможе, і ваша команда лікарів зосередиться на інших методах лікування, що підходять для вашого типу раку та інших біомаркерів, таких як рецепторний статус гормонів або експресія PD-L1. Оскільки статус HER2 може змінюватися в міру еволюції раку чи після попереднього лікування, повторне тестування при рецидиві чи прогресуванні захворювання часто рекомендується й може суттєво вплинути на вибір наступного лікування.

Тестування на HER2 не використовується для діагностики самого раку; діагноз раку спершу встановлюється за допомогою візуалізації, біопсії та стандартного патоморфологічного дослідження, яке визначає тип і стадію пухлини. Після підтвердження діагнозу відповідного типу раку тестування на HER2 потім проводиться на тому ж зразку тканини як рутинна, а за багатьма рекомендаціями обов'язкова, частина діагностичного обстеження. Це означає, що більшості пацієнтів не потрібна додаткова біопсія виключно для тестування на HER2, оскільки використовується вже зібрана тканина. Результати повідомляються разом зі стадією, ступенем злоякісності та іншими біомаркерами в повному патоморфологічному звіті, і разом ці дані спрямовують мультидисциплінарне обговорення варіантів лікування.

Тестування на HER2 починається зі зразка пухлинної тканини, отриманого шляхом біопсії чи під час операції, підготовленого у вигляді препаратів для патоморфологічної лабораторії. Зазвичай спочатку виконується імуногістохімія (IHC): на препарат наносять барвник, що специфічно зв'язується з білком HER2, і патолог оцінює інтенсивність і повноту фарбування навколо клітинної мембрани за шкалою від 0 до 3+. Оцінка 0 чи 1+ традиційно вважається HER2-негативною (хоча може все ще бути HER2-low чи HER2-ultralow, як описано вище); оцінка 3+ є HER2-позитивною; оцінка 2+ є сумнівною й вимагає додаткового тесту.

Цим другим тестом є флуоресцентна гібридизація in situ (FISH), яка за допомогою флуоресцентних зондів безпосередньо підраховує під мікроскопом копії гена HER2, а також часто референсної хромосоми, в ядрі пухлинної клітини. FISH дає більш прямий результат ампліфікації гена і вирішує випадки, коли сама лише IHC дає неоднозначний результат. Деякі лабораторії використовують альтернативні методи гібридизації in situ зі схожими принципами.

Тестування на HER2 зазвичай проводиться разом з тестуванням на рецептори гормонів (естрогену й прогестерону) при раку молочної залози, оскільки ці результати разом формують загальну стратегію лікування. При раку шлунка, стравоходу та інших пухлинах тестування HER2 йде загалом схожим шляхом — спершу IHC, потім FISH, — хоча критерії оцінки трохи відрізняються залежно від типу пухлини, оскільки патерни експресії HER2 різняться між органами. Нові підходи до визначення статусу HER2, включно з секвенуванням нового покоління та аналізами крові, вивчаються й використовуються в деяких випадках, особливо для виявлення мутацій HER2 чи ампліфікації, а не експресії білка, але IHC і FISH на основі тканин залишаються стандартом лікування.

Зміни HER2 найбільш відомі при раку молочної залози, де приблизно 15–20% пухлин класично є HER2-позитивними, а значно більша частка — часто 50–60% решти пухлин — виявляються HER2-low при тестуванні новішим, більш чутливим методом оцінки. HER2-позитивний рак молочної залози може траплятися на будь-якій стадії, від раннього, потенційно виліковного захворювання до метастатичного, і підходи до лікування відповідно різняться.

При раку шлунка та гастроезофагеального переходу (стравоходу) гіперекспресія чи ампліфікація HER2 виявляється приблизно в 10–20% пухлин, найчастіше в аденокарциномах, і тестування рекомендується всім пацієнтам з поширеним захворюванням, оскільки воно безпосередньо впливає на вибір терапії першої лінії.

Зміни HER2 також трапляються, хоча рідше, при недрібноклітинному раку легені, де саме мутації HER2 (а не ампліфікація) можуть стимулювати ріст пухлини і дедалі частіше є мішенню для спеціалізованої терапії; при раку жовчовивідних шляхів (раку жовчних проток і жовчного міхура), де ампліфікація HER2 виявляється у помітної частки пацієнтів і тепер є встановленою мішенню; і при колоректальному раку, де ампліфікація HER2 загалом трапляється рідко, але особливо значуща в пухлинах без мутацій RAS чи BRAF, пропонуючи таргетний варіант для групи, яка інакше покладалася б виключно на хіміотерапію. Оскільки тестування HER2 дедалі частіше включається до комплексних панелей геномного профілювання поряд з такими маркерами, як KRAS, BRAF і MSI, дедалі більше пацієнтів при цих типах раку тепер виявляються кандидатами для HER2-спрямованого лікування, ніж раніше.

HER2-таргетна терапія поділяється на два широкі класи препаратів. Моноклональні антитіла прикріплюються до зовнішньої частини рецептора HER2, блокуючи його сигнал росту, а також позначаючи ракову клітину для атаки імунною системою; їх зазвичай комбінують з хіміотерапією, а в деяких схемах — з другим антитілом, що блокує іншу частину рецептора для сильнішого спільного ефекту. Кон'югати антитіло-препарат (ADC) — новіша розробка: вони поєднують антитіло проти HER2 з потужним хіміотерапевтичним агентом, так що антитіло діє як засіб доставки, спрямовуючи хіміопрепарат саме в клітини раку, що експресують HER2, оберігаючи більшу частину навколишньої здорової тканини. Ця конструкція частково пояснює, чому ADC можуть працювати навіть проти пухлин з низьким рівнем HER2, оскільки навіть помірного зв'язування достатньо для доставки діючої речовини препарату.

Малі молекули-інгібітори HER2 у формі таблеток, що діють усередині клітини, блокуючи сигналінг HER2, використовуються в деяких випадках, зокрема при раку, що поширився на головний мозок, оскільки деякі з них легше долають гематоенцефалічний бар'єр, ніж антитіла. Хіміотерапія, гормональна терапія при гормонально-рецептор-позитивному раку молочної залози та, при деяких пухлинах, імунотерапія часто використовуються разом з HER2-таргетним лікуванням чи після нього, і точна послідовність залежить від типу раку, стадії, попереднього лікування та загального стану здоров'я. Обговорення послідовності таргетної терапії та того, чи підходить клінічне дослідження нового HER2-спрямованого препарату, — звичайна частина поточного лікування HER2-позитивного чи HER2-low раку.