Рецептор епідермального фактора росту — білок клітинного росту

Рецептор епідермального фактора росту є представником родини рецепторних тирозинкіназ ErbB. Структура білка складається з трьох ключових доменів: позаклітинного ліганд-зв'язуючого домену, розташованого на поверхні клітини, одного трансмембранного сегмента та внутрішньоклітинного тирозинкіназного домену. За нормальних фізіологічних умов специфічні білки, звані лігандами (наприклад, епідермальний фактор росту [EGF] або трансформуючий фактор росту альфа [TGF-alpha]), зв'язуються із зовнішнім доменом, спонукаючи два рецептори об'єднуватися між собою (димеризуватися).

Ця димеризація активує внутрішній фермент тирозинкіназу, запускаючи каскад внутрішньоклітинних біохімічних сигнальних шляхів, включаючи RAS-RAF-MEK-ERK та PI3K-AKT-mTOR. Ці внутрішні сигнали дають клітині вказівку реплікувати свою ДНК, рости, протистояти запрограмованій клітинній загибелі (апоптозу) та стимулювати утворення нових кровоносних судин. Коли в гені EGFR виникають активуючі мутації або ампліфікація, цей сигнальний шлях стає постійно активним, дозволяючи клітинам безконтрольно ділитися, що робить значний внесок у розвиток і прогресування різних злоякісних пухлин.

Виявлення порушень у білку EGFR або відповідному гені докорінно змінило сучасну діагностику та лікування раку. Замість того, щоб спиратися лише на анатомічне розташування пухлини, онкологи використовують статус EGFR для визначення молекулярного портрета хвороби. У пацієнтів, пухлини яких розвиваються внаслідок змін у EGFR, стандартну терапію можна замінити або доповнити таргетними препаратами, спеціально розробленими для блокування цього рецептора. Такий прецизійний підхід часто забезпечує кращий контроль над хворобою, подовжує виживаність без прогресування та викликає менше неспецифічних токсичних реакцій порівняно зі звичайними методами лікування.

Статус EGFR оцінюють за допомогою тканини, отриманої під час операції чи біопсії, або шляхом аналізу циркулюючої пухлинної ДНК у зразках крові (рідинна біопсія). Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) та генні панелі секвенування нового покоління (NGS) дозволяють виявити специфічні активуючі мутації в екзонах 18–21 гена EGFR. Імуногістохімія (ІГХ) використовується для кількісної оцінки експресії білка EGFR на поверхні пухлинних клітин, тоді як флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) допомагає визначити, чи містить клітина додаткові копії гена EGFR (ампліфікація гена).

Порушення передачі сигналів EGFR відіграє роль у розвитку кількох основних видів раку. Активуючі мутації EGFR найчастіше виявляють при недрібноклітинному раку легень (НДРЛ), особливо при аденокарциномах у людей, які ніколи не курили, та у жінок. Надмірна експресія або ампліфікація немутованого білка («дикого» типу) EGFR часто спостерігається при плоскоклітинному раку голови та шиї, а також при колоректальному раку. Це порушення також характерне для гліобластоми — первинної злоякісної пухлини головного мозку, де часто спостерігається особливий варіант EGFRvIII, а також при окремих формах раку підшлункової залози та стравоходу.

Виявлення аномалій EGFR дає чіткі орієнтири для онкологів при виборі системної терапії. Пацієнтам із сенсибілізуючими мутаціями EGFR при раку легень призначають пероральні інгібітори тирозинкінази (такі як osimertinib), які блокують внутрішню ферментативну активність рецептора. При пухлинах, викликаних гіперекспресією EGFR без мутацій нижче за сигнальним шляхом (наприклад, при колоректальному раку з диким типом RAS або раку голови та шиї), застосовують внутрішньовенні моноклональні антитіла (такі як cetuximab) для блокування зовнішнього домену рецептора. Регулярне спостереження дозволяє відстежувати появу нових вторинних мутацій, що сигналізує про необхідність зміни терапевтичного препарату.