Рак підшлункової залози: типи, генетичне тестування і лікування

Рак підшлункової залози розвивається в клітинах підшлункової залози — органа, розташованого глибоко в черевній порожнині позаду шлунка, який виробляє травні ферменти та гормони, такі як інсулін і глюкагон. Переважна більшість випадків, приблизно 90–95%, — це протокова аденокарцинома підшлункової залози, яка виникає з екзокринних клітин, що вистилають протоки, якими травні ферменти надходять у тонку кишку. Значно менша частка випадків, зазвичай менше 5%, припадає на нейроендокринні пухлини підшлункової залози (PanNET), які виникають із гормон-продукувальних клітин острівців і часто поводяться зовсім інакше, зазвичай зростають повільніше й іноді виділяють гормони, що спричиняють характерні симптоми.

Оскільки підшлункова залоза розташована глибоко в черевній порожнині і її нелегко промацати чи візуалізувати під час рутинного огляду, пухлини можуть рости місяцями і довше, перш ніж викличуть помітні симптоми. На момент появи таких симптомів, як біль, жовтяниця або втрата ваги, рак часто вже проростає в сусідні кровоносні судини або поширюється на інші органи, найчастіше печінку, очеревину чи легені. Це одна з головних причин, чому рак підшлункової залози часто діагностують на місцево-поширеній або метастатичній стадії, а не на ранній, легше виліковній.

Протокова аденокарцинома підшлункової залози також біологічно відрізняється від багатьох інших солідних пухлин тим, що вона зазвичай оточена щільним шаром фіброзної тканини — стромою, — яка ускладнює проникнення хіміопрепаратів у пухлину і частково захищає її від імунної системи. Ця щільна строма — одна з причин, чому рак підшлункової залози історично складніше було ефективно лікувати, ніж деякі інші типи раку, і це залишається активною сферою досліджень.

Захворювання може виникати спорадично, без явної спадкової причини, або в контексті спадкових генетичних синдромів, що підвищують ризик, таких як спадкові мутації BRCA1/BRCA2, синдром Лінча або синдром сімейної атипової множинної меланоми з диспластичними невусами. Хронічне запалення підшлункової залози (хронічний панкреатит), тривалий діабет і куріння також визнані чинниками, що сприяють ризику. Розуміння того, чи є в конкретному випадку спадковий компонент, може мати значення як для вибору лікування, так і для інформування членів родини про власний ризик.

Результати значно варіюються залежно від стадії на момент постановки діагнозу, можливості хірургічного видалення пухлини і, дедалі більше, від молекулярних особливостей пухлини. Хоча рак підшлункової залози залишається одним із найважче виліковних видів раку, останніми роками досягнуто значного прогресу завдяки покращеним комбінаціям хіміотерапії, досконалішим хірургічним і променевим методикам, а також виявленню молекулярних підгруп, що реагують на таргетну терапію чи імунотерапію.

Отримання діагнозу «рак підшлункової залози» може здаватися приголомшливим, особливо з огляду на репутацію цієї хвороби як важкої для лікування. Важливо розуміти, що рішення щодо лікування приймаються дуже індивідуально, виходячи з точної локалізації та поширеності пухлини, можливості її хірургічного видалення, вашого загального стану здоров'я і, дедалі більше, конкретних молекулярних і генетичних знахідок у вашій пухлині та, за потреби, у вашому власному спадковому генетичному матеріалі.

Прямі запитання вашій команді лікарів про резектабельність вашої пухлини, результати будь-якого проведеного генетичного чи молекулярного тестування, а також про те, чи може підійти клінічне дослідження у вашій ситуації, допоможуть вам ясніше зрозуміти свої варіанти. Багато пацієнтів вважають корисним отримати другу думку або пройти обстеження в центрі з великим досвідом лікування раку підшлункової залози, оскільки досвід у хірургії підшлункової залози та складних схемах хіміотерапії може суттєво впливати як на безпеку, так і на результати лікування.

Ранній рак підшлункової залози часто взагалі не спричиняє симптомів, що є однією з головних причин, чому хворобу часто виявляють на пізнішій стадії. Коли симптоми все ж з'являються, вони часто неспецифічні й можуть бути помилково прийняті за інші захворювання травної системи, включно з постійним болем у верхній частині живота чи спині, незрозумілою втратою ваги, зниженням апетиту, нудотою і втомою.

Жовтяниця — пожовтіння шкіри та очей, спричинене закупоркою жовчної протоки, — більш характерний симптом, який часто стає приводом для термінового медичного обстеження, особливо в поєднанні з темною сечею, знебарвленим калом чи свербінням шкіри. Пухлини, розташовані в голівці підшлункової залози, поблизу жовчної протоки, частіше спричиняють жовтяницю раніше, ніж пухлини тіла чи хвоста органа.

Вперше виявлений діабет, особливо в людини без типових факторів ризику, або раптове погіршення раніше стабільного діабету, іноді може бути раннім свідченням пухлини підшлункової залози, оскільки рак може порушувати гормон-продукувальну функцію залози. Проблеми з травленням, такі як блідий, жирний, смердючий стілець, можуть виникати, коли пухлина блокує надходження травних ферментів у кишківник.

Оскільки ці симптоми збігаються з багатьма доброякісними станами, вони не обов'язково вказують на рак, проте стійкі чи незрозумілі симптоми, особливо в поєднанні, наприклад незрозуміла втрата ваги разом із новим болем у животі чи жовтяницею, потребують негайного медичного обстеження для з'ясування причини.

Протокова аденокарцинома підшлункової залози розвивається внаслідок накопичення генетичних змін у клітинах проток підшлункової залози з часом. Ген KRAS мутований у переважній більшості протокових аденокарцином підшлункової залози і вважається ключовим раннім драйвером захворювання, активуючи сигнальні шляхи, що сприяють неконтрольованому росту клітин. Інші часто змінені гени включають TP53, CDKN2A і SMAD4, які беруть участь у контролі поділу клітин і клітинної загибелі; втрата їхньої нормальної функції сприяє прогресуванню пухлини.

У значної частини пацієнтів ці генетичні зміни є спадковими, а не такими, що виникли виключно випадково. Герміногенні мутації в генах BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, а також у генах, пов'язаних із синдромом Лінча (наприклад, MLH1 і MSH2), підвищують довічний ризик розвитку раку підшлункової залози і можуть також впливати на вибір лікування, оскільки деякі з цих змін стосуються здатності пухлини відновлювати пошкодження ДНК, роблячи її чутливішою до певних класів препаратів, таких як хіміотерапія на основі платини та інгібітори PARP.

Хронічне запалення підшлункової залози, спричинене тривалим вживанням алкоголю, жовчнокам'яною хворобою чи спадковим панкреатитом, вважається таким, що сприяє розвитку раку з часом за рахунок створення середовища постійного клітинного пошкодження та відновлення. Так само тривалий цукровий діабет 2 типу пов'язаний із підвищеним ризиком, причому взаємозв'язок між діабетом і раком підшлункової залози, схоже, діє в обох напрямках, оскільки сам рак іноді може спричиняти вперше виявлений діабет.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози мають іншу біологію, виникаючи з гормон-продукувальних клітин острівців, і подекуди трапляються в межах спадкових синдромів, таких як множинна ендокринна неоплазія 1 типу (МЕН1) або хвороба фон Гіппеля–Ліндау, хоча багато випадків виникають спорадично без установленої спадкової причини.

До немодифікованих факторів ризику раку підшлункової залози належать вік, оскільки більшість випадків виникає в людей старших за 60 років, а також сімейний анамнез раку підшлункової залози або пов'язаних спадкових онкологічних синдромів, що включають BRCA1/2, синдром Лінча чи сімейний панкреатит. Деякі спадкові захворювання суттєво підвищують довічний ризик, і людям із вираженим сімейним анамнезом можуть запропонувати генетичне консультування, а в деяких випадках — скринінг раку підшлункової залози за допомогою візуалізації.

До модифікованих факторів ризику належить куріння, яке приблизно подвоює ризик і є одним із найзначущіших чинників розвитку захворювання, яким можна запобігти, а також тривале зловживання алкоголем, яке може призвести до хронічного панкреатиту. Ожиріння та раціон із високим вмістом червоного і переробленого м'яса також пов'язані з помірно підвищеним ризиком, тоді як регулярна фізична активність і підтримання здорової ваги тіла можуть мати певний захисний ефект.

Тривалий діабет, особливо діабет 2 типу, присутній протягом багатьох років, і хронічний панкреатит будь-якого походження визнані факторами ризику. Певні професійні впливи хімічних речовин, що використовуються в хімчистці та металообробці, також пов'язувалися з помірно підвищеним ризиком у деяких дослідженнях, хоча загальний внесок професійних впливів, як правило, менший, ніж внесок куріння чи генетичних факторів.

Варто наголосити, що в багатьох людей, у яких розвивається рак підшлункової залози, не вдається виявити факторів ризику, а наявність одного чи кількох факторів ризику не означає, що рак обов'язково розвинеться; ці фактори описують асоціації на рівні популяції, а не індивідуальну визначеність.

Діагностичне обстеження зазвичай починається з візуалізації, найчастіше комп'ютерної томографії черевної порожнини з контрастуванням за спеціальним «панкреатичним» протоколом, яка дає змогу виявити утворення, оцінити його відношення до сусідніх кровоносних судин і перевірити наявність ознак поширення на печінку чи інші органи. МРТ та ендоскопічне ультразвукове дослідження (ЕУЗД) також широко застосовуються, причому ЕУЗД має додаткову перевагу — можливість виконати пункційну біопсію безпосередньо з підшлункової залози під ультразвуковим контролем.

Біопсія тканини, найчастіше отримана шляхом тонкоголкової аспірації чи біопсії під контролем ЕУЗД, як правило, потрібна для підтвердження діагнозу та визначення конкретного типу пухлини перед початком лікування, за винятком деяких випадків, коли пухлина явно резектабельна і сама операція забезпечить діагностичний матеріал. Аналізи крові, включно з онкомаркером CA 19-9, можуть допомогти в діагностиці й моніторингу, хоча цей маркер недостатньо специфічний, щоб діагностувати рак підшлункової залози самостійно, і може бути підвищеним за інших станів або, навпаки, залишатися в нормі в деяких людей із справжнім раком підшлункової залози.

Ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ) може використовуватися як у діагностичних, так і в лікувальних цілях, особливо коли потрібно усунути закупорку жовчної протоки за допомогою стента для лікування жовтяниці. Після підтвердження діагнозу додаткова візуалізація для стадіювання, така як КТ грудної клітки чи ПЕТ-сканування в окремих випадках, допомагає визначити повну поширеність захворювання перед складанням остаточного плану лікування.

Рак підшлункової залози стадіюють за допомогою системи TNM (розмір і місцева поширеність пухлини, ураження лімфатичних вузлів і віддалені метастази), яку об'єднують у загальні стадії від I до IV. Однак на практиці онкологи та хірурги часто застосовують більш значущу для вибору лікування класифікацію, засновану на резектабельності: резектабельне захворювання, межово резектабельне, місцево-поширене (нерезектабельне) і метастатичне захворювання.

Резектабельні пухлини — це ті, що не проросли в життєво важливі кровоносні судини і, ймовірно, можуть бути повністю видалені хірургічним шляхом. Межово резектабельні пухлини мають певне залучення сусідніх кровоносних судин, але все ще можуть бути видалені, часто після проведення попередньої хіміотерапії (і подекуди променевої терапії) для зменшення розміру пухлини й підвищення шансів на повне хірургічне видалення. Місцево-поширені, нерезектабельні пухлини значно проросли в навколишні кровоносні судини чи структури, тож хірургічне видалення вважається неможливим, навіть якщо рак не поширився на віддалені ділянки.

Метастатичне захворювання означає, що рак поширився за межі підшлункової залози та навколишньої ділянки на віддалені органи, найчастіше печінку, очеревину чи легені. Саме ця заснована на резектабельності класифікація, поряд із формальною стадією за TNM, найбільш безпосередньо визначає початкову стратегію лікування, оскільки вона дає змогу відрізнити пацієнтів, які можуть бути кандидатами на потенційно виліковну операцію, від тих, кого лікуватимуть переважно системною терапією.

Молекулярне й генетичне тестування відіграє дедалі важливішу роль у лікуванні раку підшлункової залози. Герміногенне (спадкове) генетичне тестування тепер рекомендоване більшості пацієнтів із протоковою аденокарциномою підшлункової залози незалежно від сімейного анамнезу, щоб виявити мутації в генах BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM і генах, пов'язаних із синдромом Лінча, оскільки ці знахідки можуть вплинути на вибір лікування та мають значення для членів родини.

Тестування пухлини (соматичне), часто за допомогою секвенування нового покоління (NGS) зразка біопсії чи хірургічного матеріалу, спрямоване на виявлення дієвих змін, включно з мутаціями KRAS (наявними в більшості випадків, хоча деякі рідкісніші варіанти KRAS тепер можна таргетувати специфічними препаратами), мутаціями BRCA1/2, виявленими саме в пухлині, злиттями гена NTRK, а також мікросателітною нестабільністю (MSI) чи дефіцитом системи репарації неспарених основ, що може виявити кандидатів на імунотерапію.

У пацієнтів, чиї пухлини несуть мутацію BRCA1/2 (спадкову чи специфічну для пухлини), хіміотерапія на основі платини, як правило, особливо ефективна, а підтримувальна терапія інгібітором PARP може стати варіантом після початкової відповіді на хіміотерапію за поширеного захворювання. Пухлини з високою мікросателітною нестабільністю чи дефіцитом репарації неспарених основ, хоч і рідко трапляються за раку підшлункової залози, можуть реагувати на терапію інгібіторами імунних контрольних точок. Онкомаркер CA 19-9 також використовується — не для діагностики захворювання, а для допомоги в моніторингу відповіді на лікування та виявлення рецидиву з часом.

Протокова аденокарцинома підшлункової залози — безумовно найпоширеніша форма раку підшлункової залози, що становить приблизно 90–95% випадків, і виникає з екзокринних клітин, що вистилають протоки підшлункової залози. Менш поширені екзокринні підтипи включають ациноклітинну карциному та аденосквамозну карциному, які трапляються рідше і можуть дещо інакше поводитися щодо характеру росту та відповіді на лікування.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (PanNET) становлять невелику частку випадків раку підшлункової залози, але клінічно важливі, оскільки зазвичай зростають повільніше і можуть бути або «функціонувальними», тобто виділяти гормони, що спричиняють характерні симптоми (наприклад, інсуломи, що спричиняють низький рівень цукру в крові, або гастриноми, що спричиняють надлишкову секрецію шлункової кислоти), або «нефункціонувальними», тобто такими, що не спричиняють симптомів, пов'язаних із гормонами, і часто виявляються випадково або коли вони виростають достатньо, щоб спричинити інші симптоми.

У межах протокової аденокарциноми підшлункової залози дедалі більше визнається наявність різних молекулярних підтипів на основі патернів експресії генів, хоча ця класифікація наразі використовується більше в дослідницьких цілях, ніж у рутинній клінічній практиці. Передракові ураження, такі як панкреатична інтраепітеліальна неоплазія (PanIN) і внутрішньопротокові папілярні муцинозні новоутворення (IPMN), являють собою більш ранні, іноді передракові зміни, які можна спостерігати чи видалити до того, як вони перейдуть в інвазивний рак, особливо за випадкового виявлення на візуалізації, виконаній з інших причин.

Підхід до лікування значною мірою залежить від того, чи є пухлина резектабельною, межово резектабельною, місцево-поширеною чи метастатичною, і його краще планувати мультидисциплінарній команді, що включає хірургічну, медичну та променеву онкологію. За резектабельних пухлин основним методом лікування є хірургічне втручання, найчастіше операція Уіппла (панкреатодуоденальна резекція) за пухлин голівки підшлункової залози або дистальна панкреатектомія за пухлин тіла чи хвоста, зазвичай у поєднанні з хіміотерапією, що проводиться або до операції (неоад'ювантно), або після неї (ад'ювантно) для зниження ризику рецидиву.

За межово резектабельного захворювання зазвичай спочатку застосовують неоад'ювантну хіміотерапію, подекуди в поєднанні з променевою терапією, щоб зменшити розмір пухлини й підвищити шанси на повне хірургічне видалення з чистими краями резекції. Останніми роками цей підхід стає дедалі більш пріоритетним, оскільки накопичуються дані, що підтверджують його перевагу перед первинною операцією в цій групі.

Місцево-поширене нерезектабельне захворювання зазвичай лікують системною хіміотерапією, подекуди з подальшою променевою терапією (часто у вигляді стереотаксичної променевої терапії тіла) для локального контролю пухлини, хоча хірургічне втручання зазвичай не входить до початкового плану, якщо тільки пухлина не реагує достатньо добре, щоб стати потенційно резектабельною.

Метастатичний рак підшлункової залози лікують насамперед системною хіміотерапією, найчастіше комбінованими схемами, такими як FOLFIRINOX чи гемцитабін плюс наб-паклітаксел, вибір яких залежить від загального стану пацієнта та функції органів, оскільки ці комбінації супроводжуються значущими побічними ефектами. У пацієнтів, чиї пухлини несуть мутацію BRCA1/2 і які відповіли на початкову платиновмісну хіміотерапію, може розглядатися підтримувальна терапія інгібітором PARP для продовження контролю захворювання. У рідкісних випадках із високою мікросателітною нестабільністю чи дефіцитом репарації неспарених основ варіантом лікування може стати терапія інгібіторами імунних контрольних точок.

Підтримувальна та паліативна допомога є невід'ємною частиною лікування на всіх стадіях, включно з знеболенням, підтримкою харчування, усуненням закупорки жовчної протоки чи кишківника (подекуди за допомогою стентів, встановлюваних ендоскопічно) і психологічною підтримкою, і може проводитися паралельно з протипухлинним лікуванням, а не лише після його припинення. Нейроендокринні пухлини підшлункової залози лікують інакше, часто за допомогою аналогів соматостатину, таргетної терапії або, в деяких випадках, хірургії чи методів лікування, спрямованих на печінку, залежно від ступеня злоякісності пухлини, гормональної активності та поширеності захворювання.

Статистика виживаності при раку підшлункової залози суттєво різниться залежно від стадії на момент постановки діагнозу і відображає результати за великими популяціями, а не прогноз для конкретного пацієнта. За даними, зібраними такими джерелами, як програма SEER Національного інституту раку США, загальна 5-річна відносна виживаність при раку підшлункової залози за всіма стадіями становить приблизно 13%, що відображає той факт, що багато випадків діагностують на поширеній стадії.

Коли рак діагностують, ще перебуваючи локалізованим у межах підшлункової залози, 5-річна відносна виживаність значно вища — приблизно 44%, а для пухлин, придатних для повного хірургічного видалення, результати, як правило, ще більш сприятливі. За регіонарного захворювання, коли рак поширився на близькі лімфатичні вузли чи тканини, але не на віддалені органи, 5-річна виживаність становить приблизно 16%, тоді як за метастатичного (віддаленого) захворювання — приблизно 3%.

Важливо розуміти, що ці цифри є середніми показниками за популяцією, заснованими на людях, у яких діагноз було поставлено кілька років тому, і не враховують індивідуальні фактори, такі як загальний стан здоров'я, відповідь на лікування, молекулярні особливості пухлини чи нові методи лікування, які продовжують розроблятися. Нейроендокринні пухлини підшлункової залози, як правило, мають значно сприятливіший прогноз, ніж протокова аденокарцинома, особливо за низького ступеня злоякісності та діагностики до поширення за межі підшлункової залози. Ваша власна онкологічна команда найкраще зможе обговорити, що ця статистика може або не може означати для вашої конкретної ситуації.