Спадковий раковий синдром — генетичні варіанти підвищеного ризику

Спадковий раковий синдром характеризується наявністю гермінального патогенного варіанта (мутації), переданого від батьків нащадкам. На відміну від соматичних мутацій, які спонтанно виникають в окремих тканинах тіла протягом життя, гермінальні варіанти присутні в кожній ядровмісній клітині з моменту зачаття і можуть передаватися наступним поколінням за аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивним типом успадкування.

Ці успадковані зміни найчастіше порушують роботу генів-супресорів пухлин або генів репарації неспарених основ ДНК, таких як BRCA1, BRCA2, MLH1 або TP53. Оскільки одна функціональна копія гена вже дефектна від народження, клітинам потрібно менше наступних соматичних мутацій для злоякісної трансформації, що призводить до більш раннього розвитку раку та схильності до виникнення мультифокальних або білатеральних пухлин.

Виявлення спадкового ракового синдрому змінює клінічний підхід як для самого пацієнта, так і для його біологічних родичів. Для людини з діагностованим раком генетичні результати можуть вплинути на хірургічні рішення — наприклад, на вибір двобічної мастектомії замість лампектомії — та визначити тактику системної терапії. Для здорових родичів генетична діагностика відкриває можливість предиктивного тестування, дозволяючи їм раніше починати скринінг високого ризику, розглядати профілактичні медикаментозні або хірургічні заходи для зниження ризику та суттєво зменшувати смертність від онкологічних захворювань.

Діагностика базується на гермінальному генетичному тестуванні, яке виконується на ДНК, виділеній зі звичайного зразка крові або слини, а не з пухлинної тканини. Лікарі часто використовують панелі мультигенного секвенування нового покоління (NGS) для одночасного аналізу десятків генів схильності до раку. Невіддільною частиною процесу є медико-генетичне консультування до та після тестування, яке допомагає пацієнтам осмислити особисті, психологічні та сімейні наслідки отриманих результатів.

Спадкові ракові синдроми пов'язані з різноманітними злоякісними новоутвореннями. Синдром спадкового раку молочної залози та яєчників (HBOC), спричинений змінами в генах BRCA1 і BRCA2, зумовлює схильність до раку молочної залози, яєчників, передміхурової залози та підшлункової залози. Синдром Лінча пов'язаний із раком товстої кишки, ендометрія, яєчників і шлунка. Інші стани включають синдром Лі-Фраумені (саркоми, пухлини головного мозку, лейкемії) та множинну ендокринну неоплазію (пухлини ендокринної системи).

Виявлення успадкованого варіанта визначає напрям прецизійного лікування. Пацієнтам із BRCA-асоційованими пухлинами часто підходять інгібітори полі(АДФ-рибоза)-полімерази (PARP) або хіміотерапія препаратами платини, оскільки їхні пухлини мають дефект гомологічної рекомбінації. Пухлини, що виникають на тлі синдрому Лінча, часто мають високу мікросателітну нестабільність (MSI-H), що робить їх винятково чутливими до інгібіторів імунних контрольних точок. Хірургічне лікування також може включати профілактичне видалення неуражених органів із групи ризику.