Мутація KRAS: варіанти G12C, G12D, G12V та варіанти лікування

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) кодує невеликий білок, який працює як молекулярний перемикач усередині сигнального шляху RAS/MAPK — однієї з головних систем передачі сигналів, що повідомляють клітині, коли рости й ділитися. У нормі білок KRAS перемикається між станом «увімкнено» (пов'язаний з молекулою GTP) і «вимкнено» (пов'язаний з GDP), вмикаючи сигнали росту лише на короткий час, коли це потрібно.

Мутація KRAS змінює одну амінокислоту в білку, найчастіше в позиції 12, і «застряє» перемикач у положенні «увімкнено». Клітина тоді отримує безперервний сигнал росту незалежно від зовнішніх умов — це одна з ознак онкологічного процесу. Саме тому KRAS називають онкогеном: мутована, активована версія нормального гена, що сприяє формуванню пухлини.

Найпоширеніші варіанти KRAS називають за точною заміною амінокислоти. G12C замінює гліцин на цистеїн у позиції 12; G12D замінює його на аспартат; G12V — на валін. Трапляються й рідкісніші варіанти, зокрема G12A, G12S, G13D і мутації Q61. Кожен варіант має дещо іншу структуру, що критично важливо для розробки ліків: мутація G12C створює унікальну «кишеню», до якої можуть прикріплюватися специфічні інгібітори, тоді як у G12D і G12V такої кишені немає, і для впливу на них знадобилися інші хімічні підходи, тому портфель препаратів для цих варіантів з'явився пізніше.

Якщо у вашому висновку вказано мутацію KRAS, варто уточнити в онколога три моменти: який у вас вид раку, який саме варіант виявлено (G12C, G12D, G12V чи інший) і чи є для цього варіанта у вашій ситуації схвалена терапія або доступ до клінічного дослідження. Клінічне значення статусу «KRAS-мутантний» суттєво відрізняється між колоректальним раком, де це зазвичай виключає анти-EGFR лікування, і раком легені з мутацією G12C, де це може відкрити доступ до перорального таргетного препарату.

Мутація KRAS, виявлена в пухлинній тканині, — це соматична зміна: вона виникла в клітинах пухлини протягом життя людини і не передається дітям, тому не потребує генетичного консультування родичів, як це було б у разі спадкової мутації, наприклад BRCA1 або BRCA2. Також варто враховувати, що мутація KRAS може поєднуватися з іншими змінами, тому комплексна панель біомаркерів — частина ширшої теми тестування онкологічних біомаркерів — зазвичай інформативніша, ніж тест на один ген.

Тестування на KRAS саме по собі не діагностує рак; воно проводиться після встановлення онкологічного діагнозу за допомогою біопсії та патоморфологічного дослідження, у межах молекулярної діагностики, що визначає вибір лікування. При колоректальному раку тестування на RAS (KRAS і NRAS разом) вважається обов'язковим кроком перед розглядом анти-EGFR терапії при метастатичному захворюванні. При НДРЛ KRAS зазвичай включають до широких молекулярних панелей поряд з EGFR, ALK, ROS1 та іншими значущими генами на момент встановлення діагнозу поширеної стадії, оскільки рекомендації радять за можливості проводити комплексне тестування, а не окремі тести на один ген. При раку підшлункової залози мутації KRAS настільки поширені, що деякі лабораторії тестують на них у межах рутинного підтвердження діагнозу поряд із ширшими панелями для виявлення меншої групи пацієнтів з іншими значущими змінами.

Тестування на KRAS найчастіше проводиться на зразку пухлинної тканини, отриманому під час біопсії або хірургічного втручання, за допомогою панелей секвенування нового покоління (NGS), які одночасно зчитують безліч генів, або за допомогою прицільних ПЛР-тестів, що перевіряють конкретні найпоширеніші «гарячі точки» мутацій. Перевага NGS у тому, що цей метод дозволяє визначити точний варіант (наприклад, G12C, G12D чи G12V) поряд із будь-якими супутніми змінами, що дедалі частіше визначає вибір лікування та допуск до клінічних досліджень.

Коли тканини недостатньо, її складно безпечно отримати, або лікарям потрібно відстежити, як змінюється пухлина з часом, може застосовуватися рідинна біопсія. Цей аналіз крові виявляє циркулюючу пухлинну ДНК (цпДНК), яку виділяють ракові клітини, і дозволяє виявити мутації KRAS без нової процедури. Рідинна біопсія також дедалі частіше використовується для моніторингу нових мутацій резистентності після лікування таргетним інгібітором KRAS, оскільки повторні біопсії тканин не завжди практичні.

Результати зазвичай готові протягом одного–трьох тижнів і представлені поряд з іншими клінічно значущими знахідками у висновку молекулярної патології. Оскільки статус мутації KRAS безпосередньо впливає на те, чи слід застосовувати певні препарати, тестування рекомендується під час встановлення діагнозу метастатичного колоректального раку та НДРЛ, і може бути повторене в разі прогресування захворювання або на новому етапі прийняття рішення щодо лікування.

Мутації KRAS трапляються при багатьох солідних пухлинах, але особливо виражені при трьох видах раку: підшлункової залози, колоректальному та легеневому.

Рак підшлункової залози має один із найвищих показників частоти мутацій KRAS серед усіх типів пухлин — вони виявляються приблизно у 90% протокових аденокарцином підшлункової залози. Тут переважають варіанти G12D і G12V, тоді як G12C трапляється порівняно рідко. Оскільки мутація KRAS майже повсюдна при цьому раку, історично вона слугувала радше діагностичним і біологічним маркером, ніж прямою мішенню лікування, хоча нові підходи, спрямовані на G12D та «пан-KRAS» стратегії, зараз входять до клінічних досліджень спеціально для раку підшлункової залози.

Колоректальний рак несе мутації KRAS приблизно у 30–50% випадків, при цьому G12D і G12V знову є найпоширенішими варіантами, а G12C наявний у меншої частини пацієнтів. При цьому виді раку статус KRAS тестують насамперед для визначення можливості застосування анти-EGFR антитіл: будь-яка мутація RAS передбачає відсутність ефекту від цетуксимабу або панітумумабу, тому ці препарати застосовують лише при RAS дикого типу. Інгібітори, спрямовані на G12C, часто в комбінації з анти-EGFR антитілом, вивчаються саме при колоректальному раку з мутацією KRAS G12C.

Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) несе мутації KRAS приблизно у чверті випадків, і тут G12C — найпоширеніший варіант, що трапляється частіше в пацієнтів з історією куріння, ніж інші драйверні мутації раку легені, такі як EGFR. Саме при цьому виді раку вперше були схвалені інгібітори KRAS G12C, зазвичай для пацієнтів, які вже отримали принаймні одну лінію системної терапії.

Мутації KRAS також трапляються, рідше, при раку жовчовивідних шляхів, ендометрія та інших локалізаціях і вивчаються всюди, де виявляються.

При КRAS G12C-мутантному НДРЛ доступні схвалені пероральні інгібітори KRAS G12C для пацієнтів, у яких захворювання прогресувало після принаймні однієї лінії системної терапії, а клінічні дослідження вивчають застосування цих препаратів на ранніших етапах лікування та в комбінації з імунотерапією чи хіміотерапією. При КRAS G12C-мутантному колоректальному раку вивчаються, а в деяких випадках застосовуються, комбінації інгібітора KRAS G12C з анти-EGFR антитілом, виходячи з ідеї, що блокування шляху у двох точках може подолати резистентність, яка обмежує ефективність монотерапії при цьому виді раку.

Для варіантів G12D і G12V, найпоширеніших при раку підшлункової залози та колоректальному раку, нове покоління інгібіторів і препаратів класу «пан-KRAS» або «пан-RAS», розрахованих на вплив одразу на кілька варіантів, перебуває в активній клінічній розробці, і участь у клінічному дослідженні часто стає найпрямішим способом отримати доступ до цих препаратів. Окрім специфічних до варіанта препаратів, KRAS-мутантні пухлини також вивчаються у поєднанні зі стратегіями, що впливають на білки нижче або поряд із шляхом RAS, включно з інгібіторами SHP2 та комбінаціями з інгібіторами MEK, спрямованими на відстрочення або подолання резистентності.

Якщо спрямований на KRAS варіант лікування недоступний, стандартні методи — хіміотерапія, променева терапія, хірургія, антиангіогенна терапія та імунотерапія за показаннями — залишаються ефективними та доречними, і наявність мутації KRAS не означає, що ці варіанти менш придатні.