Рак передміхурової залози: PSA, шкала Глісона та лікування

Рак передміхурової залози виникає, коли клітини передміхурової залози — залози розміром із грецький горіх, розташованої нижче сечового міхура й такої, що виробляє рідину для сперми, — починають аномально рости й ділитися. Це одна з найчастіше діагностованих форм раку в чоловіків у всьому світі, і її поведінка надзвичайно різноманітна: одні пухлини ростуть настільки повільно, що можуть ніколи не спричинити симптомів і не скоротити тривалість життя, тоді як інші є агресивнішими й здатні поширюватися за межі передміхурової залози — у лімфовузли, кістки чи інші органи.

Через такий широкий діапазон поведінки рак передміхурової залози не розглядають як єдине захворювання. Лікарі відносять кожен випадок до певної групи ризику на основі рівня PSA, поширеності пухлини, визначеної при огляді або візуалізації, та ступеня атипії ракових клітин під мікроскопом. Такий підхід, заснований на оцінці ризику, допомагає уникнути надмірного лікування повільно зростаючих пухлин і водночас забезпечує своєчасне та повноцінне лікування агресивного захворювання.

Більшість випадків раку передміхурової залози — це аденокарциноми, що виникають із залозистих клітин, які виробляють секрет простати. Захворювання зазвичай розвивається поступово, роками, і багатьох чоловіків діагностують після того, як підвищений рівень PSA в аналізі крові стає приводом для подальшого обстеження — часто ще до появи будь-яких симптомів. Тому там, де добре налагоджено програми PSA-тестування та подальшої біопсії, рак передміхурової залози нерідко виявляють на локалізованій, потенційно виліковній стадії.

Рак передміхурової залози зазвичай уражає чоловіків старшого віку: ризик неухильно зростає після 50 років, хоча захворювання може виникати й раніше, особливо у чоловіків із вираженою сімейною історією або певними спадковими мутаціями. Захворювання також частіше трапляється й може перебігати агресивніше у чоловіків африканського походження — причини цього досі вивчаються.

Одне з найважливіших повідомлень у цій галузі сьогодні — розуміння того, що діагноз раку передміхурової залози не означає автоматично потреби в терміновому, агресивному лікуванні. Багато чоловіків десятиліттями живуть із захворюванням низького ризику під ретельним наглядом, тоді як іншим потрібне негайне комплексне лікування. Ваша команда лікарів визначить вашу групу ризику на основі конкретних особливостей пухлини — саме ця група найкраще прогнозує перебіг і визначає подальшу розмову про лікування.

Якщо вам щойно поставили діагноз, корисно знати, що значна частина випадків раку передміхурової залози виявляється на ранній, локалізованій стадії із загалом сприятливим прогнозом. Конкретне поєднання рівня PSA, ступеня за Gleason/ISUP та результатів візуалізації визначить, чи належить ваш випадок до групи низького, проміжного чи високого ризику, і саме ця класифікація — а не саме слово «рак» — має визначати розмову про те, що найдоцільніше: активне спостереження, місцеве лікування чи системна терапія.

Цілком розумно, а часто й рекомендовано, отримати другу думку перш ніж остаточно обирати шлях лікування, особливо при захворюванні низького або проміжного ризику, де може існувати кілька обґрунтованих варіантів. Попросіть свого уролога чи онколога пояснити простою мовою, до якої групи ризику належить ваш випадок і як це вплинуло на запропонований вам план лікування.

Ранній рак передміхурової залози дуже часто взагалі не викликає симптомів, тому для його виявлення до виникнення проблем використовують аналіз на PSA та, в деяких випадках, пальцеве ректальне дослідження. Коли симптоми все ж з'являються, вони можуть включати труднощі з початком або припиненням сечовипускання, слабкий чи переривчастий струмінь сечі, почастішання сечовипускання (особливо вночі), домішки крові в сечі або спермі, а також дискомфорт у ділянці таза.

Важливо розуміти, що ці симптоми з боку сечовивідних шляхів також дуже характерні для доброякісних станів, таких як доброякісна гіперплазія передміхурової залози (збільшення простати) або простатит (інфекція чи запалення передміхурової залози), які трапляються як причина подібних скарг набагато частіше, ніж рак. Тим не менш нові або посилені симптоми з боку сечовивідних шляхів мають бути оцінені лікарем.

Коли рак передміхурової залози поширюється за межі залози, можуть з'являтися додаткові симптоми: біль у кістках (особливо в спині, стегнах чи тазі, що відображає схильність раку передміхурової залози до метастазування в кістки), незрозуміла втрата ваги, втома або набряк ніг через ураження лімфовузлів. Такі симптоми зазвичай виникають лише при більш поширеному захворюванні й потребують невідкладної медичної оцінки.

Рак передміхурової залози розвивається через поступове накопичення генетичних змін у клітинах передміхурової залози, які дозволяють їм неконтрольовано рости й уникати звичайних механізмів контролю росту організму. Андрогени, особливо тестостерон та його активніша форма дигідротестостерон, відіграють центральну роль у стимуляції росту як нормальних, так і ракових клітин передміхурової залози, тому терапія, що знижує рівень андрогенів або блокує їхню дію, є наріжним каменем лікування.

Частина випадків раку передміхурової залози, особливо агресивніших або діагностованих у молодшому віці, пов'язана зі спадковими мутаціями в генах репарації ДНК, таких як BRCA2, BRCA1, ATM, CHEK2, а також генах, пов'язаних із синдромом Лінча (наприклад, MSH2 і MLH1). Ці мутації порушують здатність клітини точно відновлювати пошкодження ДНК, що може як підвищувати ризик розвитку раку, так і, що важливо, створювати вразливість, яку можна використати за допомогою певних таргетних препаратів.

Однак більшість випадків раку передміхурової залози виникають спорадично, без чітко визначеної спадкової причини, і відображають поєднання вікових клітинних змін, гормональних впливів протягом життя та факторів, які поки повністю не вивчені. Дослідження продовжують вивчати роль факторів середовища та способу життя, хоча докази для більшості з них менш переконливі, ніж для інших видів раку.

Найсильніші фактори ризику раку передміхурової залози не піддаються зміні: вік — найважливіший із них, більшість випадків діагностується після 50 років; сімейний анамнез раку передміхурової залози, особливо в батька чи брата, приблизно подвоює ризик; чоловіки африканського походження мають вищу захворюваність і в середньому вищий ризик агресивного перебігу. Спадкові мутації в BRCA2 та інших генах репарації ДНК суттєво підвищують як ризик розвитку раку передміхурової залози, так і ймовірність його агресивного перебігу.

Змінювані та пов'язані зі способом життя фактори відіграють меншу, але все ж значущу роль. Ожиріння пов'язують із підвищеним ризиком агресивного раку передміхурової залози та гіршими наслідками після встановлення діагнозу, а раціон із високим вмістом переробленого й червоного м'яса та низьким вмістом овочів вивчається як можливий фактор, хоча докази менш переконливі, ніж для інших видів раку. Регулярна фізична активність може бути пов'язана з помірним зниженням ризику й загалом рекомендована для загального здоров'я під час і після лікування раку.

Чоловікам із вираженим сімейним анамнезом раку передміхурової залози, молочної залози, яєчників чи підшлункової залози, а також із відомими спадковими мутаціями в родині часто радять обговорити з лікарем раніший або частіший PSA-скринінг, а також генетичне консультування.

Діагностика зазвичай починається з аналізу крові на PSA (простат-специфічний антиген), іноді у поєднанні з пальцевим ректальним дослідженням, — приводом стає або планове обговорення скринінгу, або симптоми з боку сечовивідних шляхів. Підвищений або зростаючий рівень PSA не підтверджує наявність раку — він також може бути спричинений збільшенням передміхурової залози, інфекцією чи нещодавньою еякуляцією, — але потребує подальшого обстеження, як правило, за допомогою мультипараметричної МРТ передміхурової залози.

МРТ допомагає виявити підозрілі ділянки в передміхуровій залозі та присвоїти їм бал за шкалою PI-RADS, що відображає ймовірність клінічно значущого раку, що дозволяє точніше, ніж раніше, виконувати біопсію. Якщо МРТ чи клінічна картина викликають занепокоєння, виконують біопсію передміхурової залози, як правило під контролем УЗД із суміщенням зображень МРТ, з відбором кількох зразків тканини для морфологічного дослідження.

Патоморфолог досліджує тканину біопсії, щоб підтвердити наявність раку та присвоїти показник за шкалою Gleason і групу ISUP, які описують ступінь атипії ракових клітин та ймовірність росту й поширення пухлини. У разі підтвердження раку може виконуватися додаткова візуалізація — сцинтиграфія кісток, КТ або PSMA PET, особливо при захворюванні вищого ризику, — щоб перевірити, чи поширився рак за межі передміхурової залози.

Рівень PSA, дані пальцевого ректального дослідження, ступінь за Gleason/ISUP і результати візуалізації разом використовують для визначення клінічної стадії та групи ризику (зазвичай дуже низький, низький, проміжний, високий або дуже високий ризик), що і слугує основою для обговорення лікування.

Стадіювання раку передміхурової залози проводять за системою TNM, яка описує поширеність первинної Пухлини (Tumour) у межах і навколо передміхурової залози, ураження регіонарних лімфатичних Вузлів (Nodes) та наявність віддалених Метастазів (Metastasis) у такі органи, як кістки, печінка чи легені. Стадії I та II зазвичай описують захворювання, обмежене передміхуровою залозою, стадія III часто відображає місцеве поширення за межі капсули простати чи насінних пухирців або дуже високий ступінь за Gleason/ISUP, а стадія IV вказує на ураження лімфовузлів за межами таза або віддалених ділянок.

Поряд зі стадією TNM рак передміхурової залози зазвичай відносять до клінічних груп ризику — дуже низький, низький, сприятливий проміжний, несприятливий проміжний, високий і дуже високий ризик — на основі рівня PSA, клінічної стадії та групи за Gleason/ISUP разом. Така класифікація за групами ризику часто корисніша для планування лікування, ніж лише стадія TNM, оскільки вона відображає ймовірну агресивну поведінку пухлини, а не тільки ступінь її фізичного поширення.

У чоловіків із зростаючим рівнем PSA після первинного місцевого лікування (так званий біохімічний рецидив) для визначення того, чи обмежений рецидив ділянкою передміхурової залози, чи поширився в інші місця, дедалі частіше застосовують PSMA PET-візуалізацію, що суттєво впливає на те, чи рекомендується подальше місцеве лікування, системна терапія, чи їх поєднання.

Показник за шкалою Gleason, який присвоює патоморфолог при дослідженні тканини біопсії чи операційного матеріалу під мікроскопом, оцінює два найпоширеніші патерни архітектури ракових клітин за шкалою від 3 до 5 і підсумовує їх, даючи підсумковий показник зазвичай від 6 до 10. Оскільки ця шкала на перший погляд може збивати з пантелику (показник Gleason 6 звучить високо, але насправді належить до найменш агресивної категорії), у патоморфологічних висновках також зазначається група ISUP — спрощена шкала від 1 до 5, де Група 1 відповідає найменш агресивному захворюванню, а Група 5 — найагресивнішому.

Генетичне й геномне тестування відіграє дедалі важливішу роль, особливо у чоловіків із метастатичним захворюванням чи вираженою сімейною історією. Гермінальне (спадкове) тестування мутацій у генах BRCA2, BRCA1, ATM, CHEK2 і генах синдрому Лінча рекомендоване чоловікам із метастатичним раком передміхурової залози й часто пропонується тим, у кого є значуща сімейна історія, оскільки результати можуть визначити право на терапію PARP-інгібіторами й мають значення для родичів. Тканину пухлини також можуть перевірити на ці ж зміни (соматичне тестування), якщо гермінальне тестування негативне.

PSMA (простат-специфічний мембранний антиген) PET-візуалізація — це спеціалізоване радіонуклідне дослідження, яке з високою чутливістю виявляє клітини раку передміхурової залози навіть у невеликих кількостях за допомогою радіоактивного індикатора, що зв'язується з PSMA на поверхні ракових клітин. Її використовують для первинного стадіювання захворювання високого ризику, для виявлення рецидиву при зростанні PSA після лікування та для вирішення питання про те, чи може пацієнт з обмеженим метастатичним ураженням отримати користь від таргетної радіолігандної терапії PSMA.

Переважна більшість випадків раку передміхурової залози — це аденокарциноми, що виникають із залозистих клітин передміхурової залози, і практично всі обговорення градації за Gleason/ISUP, поведінки PSA та стандартних шляхів лікування стосуються саме цього типу. Самі аденокарциноми значно різняться за агресивністю — від млявих пухлин дуже низького ризику до високоагресивного, швидко прогресуючого захворювання, тому градація й стратифікація ризику відіграють настільки центральну роль у лікуванні раку передміхурової залози.

Невелика частка випадків раку передміхурової залози має незвичні або агресивні гістологічні варіанти, включно з протоковою аденокарциномою та інтрадуктальною карциномою, які, як правило, поводяться агресивніше, ніж типова аденокарцинома, і можуть потребувати інтенсивнішого лікування навіть на ранніх стадіях. Нейроендокринний (дрібноклітинний) рак передміхурової залози — рідкісний, але агресивний підтип, який поводиться зовсім інакше, ніж типова аденокарцинома: швидко росте, меншою мірою залежить від андрогенної сигналізації і, як правило, лікується підходами на основі хіміотерапії, а не лише гормональною терапією.

Важлива біологічна відмінність, яка проявляється в ході лікування, а не на момент встановлення діагнозу, — це кастраційно-резистентний рак передміхурової залози: захворювання, яке продовжує рости попри дуже низький рівень тестостерону, досягнутий завдяки андроген-депривaційній терапії. Такий стан вимагає зміни стратегії лікування на користь додаткових гормональних препаратів, хіміотерапії, PARP-інгібіторів або таргетної радіолігандної терапії PSMA, залежно від конкретного випадку.

При локалізованому раку передміхурової залози дуже низького та низького ризику переважним підходом часто є активне спостереження: замість негайного лікування пухлину ретельно відстежують за допомогою регулярних аналізів на PSA, періодичної МРТ і повторних біопсій, розпочинаючи лікування лише за появи ознак прогресування. Така стратегія дозволяє уникнути або відстрочити побічні ефекти операції чи променевої терапії у чоловіків, чий рак, можливо, ніколи не потребуватиме лікування, водночас зберігаючи можливість вчасно розпочати лікування за потреби.

При локалізованому захворюванні, що потребує лікування, основними варіантами є радикальна простатектомія (хірургічне видалення передміхурової залози, дедалі частіше виконуване роботизованим способом) і променева терапія — дистанційна або брахітерапія (імплантація радіоактивних зерен), іноді у поєднанні з коротким курсом гормональної терапії при захворюванні проміжного чи високого ризику. Ці підходи мають загалом подібні показники виліковування при локалізованому захворюванні, і вибір між ними часто залежить від індивідуальних факторів, профілю побічних ефектів і уподобань пацієнта, що робить цю сферу важливою для спільного прийняття рішень із командою лікарів.

Андроген-депривaційна терапія (ADT), яка знижує рівень тестостерону за допомогою лікарських препаратів (зазвичай агоністів або антагоністів GnRH) або, рідше, хірургічного видалення яєчок, є наріжним каменем лікування локалізованого захворювання високого ризику (зазвичай у поєднанні з променевою терапією), біохімічного рецидиву та метастатичного захворювання. Оскільки клітини раку передміхурової залози, як правило, залежать від андрогенної сигналізації для росту, зниження рівня тестостерону сповільнює або зменшує пухлину в більшості пацієнтів, хоча такі побічні ефекти, як припливи, втома, зниження щільності кісткової тканини та сексуальна дисфункція, трапляються часто й активно контролюються командою лікарів.

При метастатичному раку передміхурової залози ADT часто з самого початку посилюють додаванням гормонального препарату нового покоління (наприклад, інгібітора андрогенового рецептора) чи хіміотерапії — такий підхід показав покращення виживаності порівняно з самою лише ADT. У міру прогресування захворювання до кастраційно-резистентного раку передміхурової залози спектр варіантів лікування розширюється й включає додаткові препарати, що впливають на андрогеновий рецептор, хіміотерапію (зазвичай доцетаксел або кабазитаксел), а у чоловіків із відповідними мутаціями генів репарації ДНК, такими як BRCA2, — PARP-інгібітори, які використовують порушену здатність ракової клітини відновлювати власну ДНК.

Таргетна радіолігандна терапія PSMA, що доставляє цілеспрямоване випромінювання безпосередньо до клітин пухлини, які експресують PSMA, по всьому організму, стала додатковим варіантом для чоловіків із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, у яких експресію PSMA підтверджено при PET-візуалізації і які вже отримали інші стандартні види лікування. На всіх етапах важливою частиною комплексного ведення раку передміхурової залози є підтримувальна терапія, спрямована на здоров'я кісток, серцево-судинний ризик, сексуальну функцію та психологічне благополуччя.

Показники виживаності при раку передміхурової залози загалом сприятливі, особливо якщо захворювання обмежене передміхуровою залозою. За даними популяційних реєстрів, таких як база даних SEER у США, п'ятирічна відносна виживаність при локалізованому чи регіонарно поширеному раку передміхурової залози наближається майже до 100%, що відображає як зазвичай повільний ріст захворювання, так і ефективність сучасних методів місцевого лікування та стратегій активного спостереження.

При раку передміхурової залози з віддаленими метастазами на момент встановлення діагнозу (метастатичне захворювання) п'ятирічна відносна виживаність нижча й зазвичай оцінюється в діапазоні приблизно 30–35%, хоча результати покращуються завдяки впровадженню посилених схем терапії першої лінії, PARP-інгібіторів для прийнятних пацієнтів і таргетної радіолігандної терапії PSMA. Багато чоловіків із метастатичним раком передміхурової залози живуть кілька років із хорошою якістю життя на тлі постійного лікування, і захворювання часто ведуть подібно до хронічного стану.

Важливо розуміти, що ці цифри є усередненими популяційними показниками, отриманими на великих групах пацієнтів, і не можуть передбачити результат для конкретної людини. Ваш конкретний рівень PSA, ступінь за Gleason/ISUP, поширеність захворювання, результати генетичного тестування та відповідь на лікування — все це впливає на ваш особистий прогноз, і саме ваша онкологічна команда найкраще зможе обговорити, що означають ці статистичні дані стосовно вашого випадку.